Green. Chem.:镍催化的苯并噻吩的区域选择性C-H芳基化反应

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因普遍存在于活性药物成分和有机材料中,(杂)二芳基骨架的制备受到研究人员的广泛关注。除了无需过渡金属催化的二芳基化合物的合成方法外,近年来非贵金属催化剂也备受瞩目,尤其是储量丰富的铜、镍、铁,并且铜、镍或铁催化的杂芳烃直接C-H芳基化反应已取得了一些进展。苯并噻吩作为一类重要的杂环化合物,早已被应用于活性药物成分和光电子器件的制备。然而,与众多钯或铱催化的文献相比,利用廉价金属催化苯并噻吩的C-H芳基化反应的研究仍很少。仅Daugulis和Nakamura课题组分别报道过铜和铁催化的苯并噻吩的C-H苯基化反应。近日,法国里昂第一大学Jérôme Canivet课题组报道了首例镍催化的苯并噻吩的C-H芳基化反应。该体系对2-苯并噻吩具有完全区域选择性。相关研究成果发表在Green Chem.上(DOI: 10.1039/D0GC00917B)。

 
起初,作者对该反应的最适条件进行探索。通过对多种条件如催化剂、碱等进行筛选,作者发现以氯化镍作催化剂、联吡啶为配体、LiHMDS为碱,苯并噻吩和碘苯在甲苯中于120 ℃反应,可区域选择性地得到2-苯基苯并噻吩,收率为60%。与甲苯相比,NiCl2(bpy)催化剂在醚类溶剂中活性更高,在1,4-二氧六环中的收率最高达到85%。对照实验证明了镍盐和LiHMDS的重要性。



(来源:Green Chem.

 

接着,在最优条件下,作者考察了苯基碘化物的适用范围。邻、间、对位连有不同取代基的碘苯可以良好至优异的收率得到偶联产物。吡啶基、萘基等杂环芳烃和多环芳烃也可有效地用于制备具有π-离域分子的有机骨架。接着,作者探究了苯并噻吩的普适性。C5、C6和C7位上多种取代基都是可以耐受的,且不受电子性质的影响。多种杂芳基联苯产物能以中等至优异的收率获得。



(来源:Green Chem.

 

此外,噻吩、硒酚以及苯并呋喃在C2(和/或C5)位也可以顺利发生芳基化,产物的收率适中(Scheme 3)。 



(来源:Green Chem.

 

作者随后对机理进行了研究。Scheme 1的对照实验表明LiHMDS可能是苯并噻吩-镍体系反应的关键元素。作者猜测LiHMDS的独特作用不仅是由于其在溶液中能生成锂化苯并噻吩(BT-Li)。为了深入了解苯并噻吩的脱质子过程,作者设计了不同的氘代实验。首先,在标准条件下苯并噻吩与LiHMDS反应,然后经氘代甲醇猝灭后,仅检测到微量的氘代苯并噻吩(Scheme 5a)。这表明反应溶液中几乎不存在锂化苯并噻吩。在第二组实验中,在N-氘代六甲基二硅氮杂烷(D-HMDS)存在下,苯并噻吩与LiHMDS反应,再经甲醇或氘代甲醇猝灭,苯并噻吩的氘代率约为43-44%(Scheme 5b)。这证明质子化和锂化的苯并噻吩物种之间存在动态平衡,且倾向于质子化(氘代)形式。最后,作者对苯并噻吩在LiHMDS和D-HMDS存在下进行了H-D交换和D-H交换的平行实验。结果表明两者的动力学曲线差异较小(Scheme 5c)。因此,作者推测尽管LiHMDS的pKa值较低,但它能在一定程度上使苯并噻吩脱质子,并且这种脱质子/锂化反应表现出动态平衡。所得的锂化苯并噻吩物种似乎只有极少量存在于溶液中。然而,随着锂化苯并噻吩物种在催化过程中的消耗,它会通过动态脱质子/锂化平衡不断地再生。



(来源:Green Chem.

 

基于实验结果和文献报道,作者推测反应的机理如Scheme 6所示。Ni(I)与芳基碘化物经氧化加成产生Ar-Ni(III)-X中间体, 随后与锂化苯并噻吩(BT-Li)经转金属化形成Ar-Ni(III)-BT;最后杂联芳基(BT-Ar)经还原消除得到偶联产物,同时使得Ni(I)物种再生。



(来源:Green Chem.

 

总结:作者首次报道了镍催化的苯并噻吩、苯并呋喃和硒酚的C2-H直接芳基化反应。该反应是完全区域选择性的,且无需任何导向基团。机理研究表明,LiHMDS在该反应中起着关键作用,确保了这些杂芳烃在C2位的C-H芳基化。


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