分享一篇发表在Chem上的文章，题目为Organo-Se BTSAs-enabled performance: From racemic and asymmetric synthesis to click chemistry application。本文共两位通讯作者，一位是上海科技大学免疫化学研究所的许红涛研究员，其课题组主要从事DNA编码化合物库（DNA-encoded library DEL）相关的研究；另一位是广州医科大学药学院的易伟教授，其课题组的研究方向为以结构为基础、功能为导向的创新药物设计与发现。
硒（Selenium, Se）是人体内重要的微量元素，除了已知硒元素在蛋白质、核酸等生物大分子中发挥着十分重要的作用，近期研究亦表明硒元素在小分子代谢物中存在复杂的生源合成途径。基于上述认识，科学家发展了一系列仿生有机硒化合物，并将其成功应用于疾病治疗中。其中，依布硒啉（Ebselen, EBS）能够与靶蛋白中Cys侧链的巯基之间发生反应，进而形成共价的S-Se键。上述特殊的反应性，启发研究人员将EBS中的反应官能团作为化学弹头，亦或是作为合成有机硒化合物的通用砌块（过往工作：AngewChem Int Ed Engl. 2022, 61(35):e202206516）。
目前，针对有机硒化合物的研究主要受限于有限的化合物类型和结构变化。为解决上述问题，本文作者致力于寻找新型的有机硒砌块。首先，作者对EBS进行一系列结构设计与模型分析，发现基于磺酰亚胺结构的BTSA（benzothiaselenazole-1-oxide）具有更低的Se-N键解离能，因而具有更加活泼的反应性。 为探索BTSAs的潜在特点，作者首先发展了上述砌块的反应方法。基于C–H/N–H硒环化反应，作者以芳基磺酰亚胺和硒单质作为底物，Rh(III)为催化剂，实现了BTSAs外消旋合成，并证实该反应条件对于各种取代基具有较好的兼容性。对Rh(III)催化剂进一步筛选，并引入手性磷酸，作者实现了BTSAs的不对称合成。 利用BTSAs中Se–N容易断裂的特点，作者证实该砌块可高效的转化为二硒键、甲基硒醚、硒苯甲酸衍生物等一系列新颖的有机硒骨架。相比于EBS，BTSAs具有更高的吲哚C3-H硒化反应活性，且表现出产率高、砌块化、鲁棒性和高度的位置选择性，且具有温和的反应体系，因此可认为是一类新型的点击化学反应。作者将该反应用于1066个硒醚的原位板上平行合成，结果表明，94 %的化合物取得了70 %以上的转化率。作者进一步将该反应用于261个小分子库的DEL合成，证实其与DNA分子之间高度的兼容性。 此外，作者也对BTSAs与巯基之间的反应性进行了探索。结果表明，BTSAs与巯基之间的反应具有高度的选择性，对其他官能团的容忍性较好。与EBS类似，作者揭示BTSAs可作为SARS-CoV-2病毒中Mpro蛋白的共价抑制剂，进而抑制病毒对细胞的侵染过程。此外，作者利用BTSAs砌块，构建了HER2单抗trastuzumab与荧光团XXX之间的偶联物，并将其应用于细胞表面HER2的成像。 综上所述，本文对BTSAs砌块进行了深入研究，发展了通用的BTSAs合成方法，并揭示了BTSAs作为通用砌块亦或是化学弹头的潜在应用。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.07.022文章引用：DOI：10.1016/j.chempr.2023.07.022
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