有机胺类化合物的合成方法总结

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氨基作为一类具有较高活性的药物官能团,存在于大多数药物分子结构之中,例如青霉素,磺胺甲基异恶唑等。


现代药物化学研究与设计已经把胺类结构定位为最重要的药效基团之一。胺类的合成主要包括以下几种途径:


1
还原反应


(1)硝基还原


最干净和简便的方法是采用Pd/C或Raney Ni加氢还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团时,如卤素,双键,三键等,催化加氢不适用。



其它化学还原方法,包括Fe,SnCl2, Na2S2O4等。一般而言,硝基化合物不用LiAlH4还原,因其无法将硝基彻底还原,从而得到混合物。


(2)酰胺还原

 

一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通 过LiAlH4在加热回流下进行。但当分子内有对LiAlH4还原敏感的官能团存在时,如芳环上有卤原子存在时,容易造成脱卤。一些温和的还原条件:BH3原,NaBH4-Lewis酸体系还原,DIBAL-H还原等。



(3)腈基还原


一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺, 催化加氢或化学试剂还原都可以用于这类还原。催化加氢的方法最为常用的催化剂为RaneyNi, 在使用RaneyNi 做催化剂加氢成胺时,若用乙醇作溶剂,一般需要加入氨水,主要由于在此条件下,有时有微量的乙醇会氧化为乙醛,其与产品发 生还原胺化得乙基化的产物,加入氨水或液氨可抑制该副反应。其它方法则以LiAlH4和硼烷较为多用。


(4)叠氮还原


催化加氢和化学还原法均可用于叠氮的还原。催化加氢常用的催化剂为Pd/C,Raney Ni, 当分子内有对氢化敏感的卤素时,可用PtO2作催化剂。化学还原最温和的条件是使用三苯基膦在湿的四氢呋喃中还原,当然LiAlH4也可用于该还原。


(5)还原胺化


由醛或酮与胺反应形成亚胺,再通过硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原,得到烷基取代的胺类结构。



2
N-烷基化

(1)脂肪胺的N-烷基化





(2)芳香胺的N-烷基化



Buchwald-Hartwig反应:1995年Buchwald和Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反 应。经过近几年的研究和发展,钯催化芳胺化反应已取得很大进展,形成了一类成熟的合成方法,被称之为Buchwald-Hartwig 芳胺化反应。



3
重排反应

(1)Curtius重排 (点击标题了解更多)

Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。


其反应机理为:首先酰氯被转化为酰基叠氮,其 加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯,异氰酸酯水 解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合 成方法都是将酸转变为相应的酰氯,再生成酰基叠氮。


(2)Hofmann降解反应  (点击标题了解更多)

Hofmann降解是将伯酰胺通过氧化降解成少一个碳原子的伯胺, 其机理如下:


最早期的Hofmann降解是使用NaOH水溶液和Br2来实施的。这个条件比较 剧烈,后续有许多改进的方法陆续被报道,主要是通过改进氧化剂和 碱。如Keillor等人1997年报道了用NBS做氧化剂,DBU做碱,甲醇中回流 25分钟就得到了甲氧羰基保护的胺(JOC, 1997, 62, 7495-7496)。


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