倍半萜醌及氢醌类天然产物因其广泛的生物活性和结构复杂性，在有机合成领域具有重要研究价值。其中，从海绵Dysidea中分离得到的cycloaurenones和dysiherbols尤为引人注目。这两类化合物虽然共享6/6/5/6四环骨架的核心结构特征，却在立体化学构型上表现出明显差异：cycloaurenones具有顺式十氢萘环结构，而dysiherbols则呈现反式十氢萘构型。Cycloaurenones因其顺式并环和连续季碳中心的立体选择性构建难题，至今尚未实现全合成；而已知关于的dysiherbols的合成方法则依赖于特定起始原料，在合成效率及路线发散性方面存在局限。

鉴于这两类天然产物在结构和生源合成上的高度相似性，西湖大学陆海华教授团队基于通用环己二烯酮中间体的新型区域去对称化反应，即铁催化的分子内自由基环化及铜催化的对映选择性共轭加成，首次实现了cycloaurenones和dysiherbols的对映选择性发散全合成。

研究团队首先通过对共轭二烯型Weinreb二酰胺13的高效不对称氢化，以优异的立体选择性（> 99:1 d.r., > 99% e.e.）构建了1,4-非连续手性中心，得到了14。随后，利用双向合成策略，即14的酰基亲核单取代甲基化、随后经Negishi偶联、Robinson环化等关键步骤，快速制备了通用环己二烯酮中间体11。

针对cycloaurenones的合成，团队创新性地采用区域去对称化的Giese–Baran型自由基环化反应，以出色的非对映选择性同时构建了C5和C9位的全碳季碳中心。后续通过Pd催化的还原Heck反应、酸介导的羟基移位反应及Rh催化的烯丙醇异构等策略，构建了cycloaurenones的稠合四环骨架，并通过苯醌的后期官能团化，最终完成了(+)-cycloaurenones A‒C的首次全合成。

在dysiherbols的合成中，研究人员则利用从通用中间体11的铜催化不对称共轭加成构建C5季碳中心，随后通过Giese–Baran型自由基环化反应、分子内共轭加成环化、烯丙醇脱水的烯丙位取代等策略，实现了(+)-dysiherbols A和D的全合成以及(+)-dysiherbols B、C和E的形式全合成。

该工作首次实现了天然产物cycloaurenones和dysiherbols的首次对映选择性发散全合成。所建立的关键合成方法——包括不对称氢化、区域去对称化的自由基环化和不对称共轭加成等——为复杂天然产物的合成提供了新范式，也为后续生物活性研究和药物开发奠定了重要基础。

Enantioselective Divergent Total Syntheses of Cycloaurenones and Dysiherbols

Yu-Hao Huang, Qing-Xiu Gu, Qing-Cen Chao, Han-Zhi Xiao, Hai-Hua Lu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202507638