分享一篇近期发表在J. Am. Chem. Soc.上的文章，题目为3,6-Anhydrogalactal as a Single-Addition Monomer for Chain-End Functionalization of Metathesis Polymers。文章的通讯作者是来自波士顿学院的牛嘉教授。

    聚合物的链末端功能化可以扩展聚合物的功能，增强聚合物的实用性。开环易位聚合（ROMP）是一种广泛应用的活性聚合技术。但是由Grubbs催化剂介导的ROMP通常会在ω-链末端产生不稳定的Ru卡宾中间体，需要封端/淬灭。易位聚合物ω-链末端的功能化试剂通常分为两类。第一类试剂将Ru卡宾转化为反应活性较低的烯烃，但这类试剂的功能化效率较低，官能团范围有限，并且无法进一步延伸（图1A）。第二类试剂是单加成单体，可以形成反应活性较低、不能均增长的Ru卡宾物种，但需要较长的合成过程（图1B）。

    本文中，作者报道了一种生物质衍生的新型单加成单体——3,6-脱水半乳糖烯（图1C）。这种单体的双环烯醇醚结构具有较高的环张力作为开环的热力学驱动力，同时位阻和氧配位进一步降低了Fischer型Ru卡宾的活性，表现出单加成行为。这种单体与多种官能团兼容，包括酰基、卤素、叠氮、炔基和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯，可以实现嵌段共聚物合成、聚合物−聚合物偶联和生物偶联多种应用。

图1. 易位聚合物的链末端功能化试剂

    首先，作者从廉价的_D-葡萄糖烯和_D-半乳糖烯出发合成了3,6-脱水-_D-葡萄糖烯（2）和3,6-脱水-_D-半乳糖烯（4），并用第三代Grubbs催化剂（G3）引发反应。他们观察到2的引发速率较慢，这种低反应活性是由于与双键同侧的羟基具有空间位阻，并与催化剂的Ru中心配位，阻碍了双键与Ru中心的配位。而羟基与双键异侧的4在G3催化下的引发明显更快，在1小时内完全转化为Fischer型Ru卡宾（图2A、2B）。反应仅消耗了1当量的4，表明4在ROMP中没有均增长，是单加成单体。随后作者以4-甲基-3,6-脱水-_D-半乳糖烯（5）作为单加成单体，N-甲基降冰片烯二甲酰亚胺（M1）作为增长单体，进行了ROMP研究（图2C）。¹H NMR谱中Fischer型Ru卡宾信号的出现表明5的完全转化（图2D）。用乙烯基乙醚淬灭P2中的Fischer型Ru卡宾可以得到具有稳定ω-链末端的聚合物P3，其MALDI-TOF质谱结果与预期分子量相符（图2E）。在¹H NMR谱中，ω-链末端与α-链末端积分的比值与分子式的化学计量比一致（图2F）。以上证据都表明了聚合物的定量ω-链末端功能化。考虑到5和M1的反应活性差异，作者探究了同时加入两种单体是否会影响反应结果。当M1聚合度为8时，同时投料所生成的聚合物分子量与连续投料所生成的聚合物相同（图2G、2H）。这种同时投料方法即使在M1聚合度为90时仍能保持高反应效率。这一结果表明，3,6-脱水半乳糖烯是ROMP中第一个可以与增长单体同时添加而不影响后者反应活性的单加成单体。

图2. 单体合成和引发活性研究

    作者利用DFT计算研究了在ROMP中存在增长单体时5的反应过程（图3）。与M1相比，5的引发能垒更高，表明M1的引发要快于5。此外，5的二次加成能垒也较高，并且反应显著吸热，使得5的二次加成在能量上不利，从而表现出单加成行为。

图3. 5和M1的引发和增长过程中的关键过渡态和中间体

    接下来，作者用2,3-二氢呋喃（DHF）和N-异丙基降冰片烯二甲酰亚胺（M3）对P2进行链延伸，成功得到了嵌段共聚物P4（图4A、4B）。作者合成了一系列3,6-脱水-D-半乳糖烯衍生物6、7和8，并分别与M1反应，MALDI-TOF质谱表明所得聚合物P5、P6和P7成功实现链末端功能化（图4C、4D）。

图4. 3,6-脱水半乳糖烯的链延伸和链末端功能化

    3,6-脱水-_D-半乳糖烯衍生物的侧链基团可以与多种亲核试剂反应，在易位聚合物的ω-链末端引入不同的官能团。例如，P5的NHS基团可以与炔丙胺反应生成具有炔基链末端的P8，而P6的溴基团可以与叠氮化钠反应生成具有叠氮链末端的P9。利用铜催化叠氮化物-炔环加成（CuAAC）反应，P8和P9可以偶联得到分子量与二者分子量之和相一致的P10（图5A、B）。具有α-溴异丁酰基链末端的P7还可以作为大分子引发剂进行苯乙烯的ATRP聚合生成嵌段共聚物P11（图5C，D）。此外，这种链末端功能化策略也可以用于聚合物的生物偶联。作者表达了含有叠氮赖氨酸的绿色荧光蛋白（sfGFP-151-AzK），并用双环辛炔DBCO-PEG8-DBCO功能化，再与具有叠氮链末端的水溶性聚合物P13偶联，SDS-PAGE表明P13与sfGFP-151-AzK成功偶联，产率为87%（图5E、5F）。

图5. 3,6-脱水半乳糖烯在嵌段共聚物合成和生物偶联中的应用

    综上所述，作者报道了生物质衍生的3,6-脱水半乳糖烯可以作为单加成单体用于高效和通用的易位聚合物链末端功能化。这种单体即使在增长单体存在的情况下也能表现出优异的单加成反应活性，并且与多种官能团兼容，为聚合物链末端结构的精确设计提供了新的解决方案。

作者：SY

DOI: 10.1021/jacs.5c03379

Link: https://doi.org/10.1021/jacs.5c03379