手性2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃衍生物广泛存在于天然产物和具有生物活性的化合物中（Figure1），因此开发新的合成官能团化的2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃衍生物的方法成为化学家们关注的重点。合成该类化合物的方法主要包括不对称氢化反应、C-H插入反应、[3+2]环加成反应等。其中，过渡金属催化重氮化物的不对称分子内C-H插入反应发展的尤为迅速，但关于多取代芳基重氮化物的分子内C-H插入反应的报道还很少。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最近，韩国成均馆大学Do Hyun Ryu团队开发了通过迈克尔引发的闭环反应合成不对称环丙烷的新策略。此外，作者成功开发了手性恶唑硼烷离子催化原位生成的环丙烷的不对称重排反应。因此，作者设想邻羟基苄醇1原位生成的邻位醌可与重氮酯反应生成手性供体-受体环丙烷2，然后2发生分子内重排反应，生成手性2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃3和4（Scheme 1）。到目前为止，只有一例关于手性磷酸催化邻位醌与α-重氮酮的不对称环丙烷/分子内重排反应报道，但只有使用给电子取代的邻位醌为底物时，该反应才能以高收率得到2,3-二氢苯并呋喃，因而该反应的底物范围比较局限，而且该反应的非对映选择性也不高。因此，韩国成均馆大学Do Hyun Ryu团队开发了新的Lewis酸催化邻羟基苄醇1和α-重氮酯的不对称环丙烷/分子内重排反应，合成具有两个相邻手性中心的2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃化合物。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201906954）。

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作者以邻羟基苄醇1a和重氮乙酸乙酯为模板底物，通过对底物、催化剂和溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：邻羟基苄醇1a和重氮基乙酸叔丁酯在20 mol%手性恶唑硼烷离子5b为催化剂，DCM为溶剂，3 Å分子筛为添加剂，在-40 ℃条件下反应2 h，能以87%的收率、99%的对映选择性以及>20:1的非对映选择性得到相应产物。

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在最优反应条件下，作者考察了邻羟基苄醇的底物范围（Scheme 2）。R³为各种4-位取代和3-Me取代以及各种R⁴取代的苄醇均能较好地适应反应条件，能以良好至优秀的收率和优秀的立体选择性得到相应产物。其中，给电子R⁴取代和4-甲氧基苯基取代的苄醇能以中等至优秀的收率和优秀的立体选择性得到反式产物。而且，重氮乙酸甲酯也能以优秀的收率和立体选择性得到相应产物。

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紧接着，作者对合成含连续两个手性中心和季碳中心的2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃衍生物的底物范围进行了考察（Scheme 3）。各种酯基取代的α-苄基重氮酯均能以较高的收率和立体选择性得到相应产物。其中，α-苄基重氮酯的酯烷基部分空间位阻越大，其产物的收率和立体选择性越高，因此作者以α-苄基叔丁基重氮酯作为模板底物对邻羟基苄醇的底物范围进行了考察。各种R³和R⁴取代的邻羟基苄醇均能较好地适应反应条件，能以良好至优秀的收率和立体选择性得到相应产物。而且，R⁴为4-卤素、3-或4-CF₃以及2-萘基取代的邻羟基苄醇也具有良好的耐受性，能以良好的收率和优秀的立体选择性得到相应产物。其中，4a的绝对构型通过单晶确定，其它产物的绝对构型与4a的绝对构型保持一致（Figure 2）。

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然后，作者对各种α-烷基重氮酯的底物范围进行了考察（Scheme 4）。各种亲电取代和吸电取代的苄基重氮酯、烷基、烯丙基或炔丙基取代的重氮酯均具有良好的耐受性，能以良好至优秀的收率和优秀的立体选择性得到相应产物。此外，取代基位阻较大的重氮酯也能较好的与邻羟基苄醇反应，能以中等至良好的收率和优秀的立体选择性得到相应产物。

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根据实验结果，作者推测可能的反应机理（Figure 3）：o-QM和5b的反应模式与之前报道的α-苄基重氮酯与环烯酮的不对称碳插入反应的反应模式相同。正如Figure 3中的中间过渡态6所示，o-QMs位于m-二甲苯基的上方，同时羰基之间存在偶极-偶极相互作用，因此α-重氮酯将从Re面进攻o-QMs，发生亲核加成反应生成中间体7。7发生环化反应生成供体-受体环丙烷2。2会诱导与给电子基团（Ar¹）相邻的C-C₁键发生极化反应，生成两性离子中间体2'。最后，烷氧基进攻碳正离子C₁，生成2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃3和4 。

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小结：韩国成均馆大学Do Hyun Ryu团队开发了新的Lewis酸催化邻羟基苄醇1和α-重氮酯的不对称环丙烷/分子内重排反应，合成具有两个相邻手性中心的2-芳基-2,3-二氢苯并呋喃化合物。