轴向手性双芳基化合物的构建是非常重要的，因为它们是配体、有机催化剂、天然产物中必不可少的结构单元。在过去的十年中，人们开发了各种方法来合成双芳基阻转异构体，通过过渡金属催化芳基卤化物和芳基金属（有机镁、有机锌、有机硼、有机铟）交叉偶联的对映选择性合成（图 1a）。由于芳基金属试剂通常是由相应的芳基卤化物制备的，因此，两个芳基卤化物对映选择性还原偶联获得轴向手性双芳基是一个新的方案。虽然锰，锌，或镁粉作为还原剂在镍催化还原偶联两个芳基卤化物中广泛使用，但是对映选择性合成还是罕见的。唯一的例子是在2010年报道（Org. Lett. 2010, 12, 1072–1075.），其中一个手性亚磷酰胺配体只获得了68%的对映选择性。此外，2-萘酚的不对称氧化偶联是合成简单双酚的有用方法（图 1a）。然而，对于3,3'-二芳基双酚，其已被公认为各种基于双酚的手性配体的首选骨架，其中2-萘酚与3-芳基取代基的对映选择性氧化偶联反应较为少见。目前还缺乏同时提供简单合成3，3'二芳基取代的二酚的一般方法。因此，开发高对映选择性的镍催化芳基卤化物还原偶联制备双芳基化合物是很有意义的。结合原子经济性反应和电化学的发展，在此，中科院上海有机所梅天胜研究员课题组报道了第一例镍催化的芳基溴化物的电化学对映选择性还原偶联（图 1b）。

图 1

作者以1-溴-2-甲氧基萘（1a）为底物，10 mol% NiCl₂•glyme作为催化剂，在6 mA恒电流电解条件下，NaI (1.0 equiv)，DMF作无隔膜电池溶液，对各种手性配体进行了优化（图 2）。BINAP（L1）、Ph-pybox（L2）、i-Pr-box（L3）和i-Pr-biox（L4）未得到双芳基产物3a， 并且1a被回收。i-Pr-⁶Me-pyrox配体L5产生了约3%，15%ee的3a。进一步研究了吡啶和恶唑啉环取代基（L6-L15）的影响。L8提供了最佳的对映选择性53%ee。吡啶环取代基，包括Et（L9）、n-Pr（L10）、环丙基（L11）和环戊基（L12），提高对映选择性到83%。由于苄基比甲基更容易脱掉，底物1b在L12中进一步提高了对映选择性，获得了90%的ee。在不同环尺寸的配体L13、L14和L15中，环己基取代的L13的ee值最高（93%），产率为10%。

图 2

接着，以1-溴-2-（苄氧基）-1-萘（1b）为底物，以L13为配体优化反应条件，以提高反应收率（图 3）。该反应的主要副产物是从[ArNi]物种中水解的脱溴产物3b，通过加入4Å-分子筛显著地增强了反应。其他干燥剂，如Na₂SO₄和MgSO₄证明是无效的。此外，还考察了其他镍催化剂，溶剂，电极材料，电解质。0 ℃，当反应在5mmol规模于12 mA下进行36 h时，可获得良好的产率（88%）和对映选择性（90%ee）。控制实验表明，镍催化剂和电流两者都是这个反应的关键。在其他相同条件下，在没有电流的情况下，使用化学计量量的Mn或Zn会导致较低的产率。

图 3

利用优化的反应条件，研究了该电化学还原偶联反应的一般性和局限性（图 4）。被烷基、醚、烯烃、硼、酯和氯等多种官能团取代的萘具有良好的耐受性（2b–2n）。更重要的是，含3-芳基取代基的溴代萘也具有良好的产率和对映选择性（2o-2ac）。相比之下，使用锰作为还原剂通常会导致较低的产率。电化学条件与金属还原剂（Mn）的条件的直接比较显示了电化学的催化效率。此外，x射线分析2r的绝对构型为（R）-构型。单芳基溴化物的对映选择性略有下降（2ad和2ae），2-苯酯官能化的溴苯酞1af偶联得到2af，产率较高，但对映选择性明显下降。最后，8-溴喹啉也得到了中等产率的2ag。

图 4

通过加氢容易从受保护的双酚中得到未受保护的双酚。例如，2x加氢反得到游离的BiNOL 4，产率良好，且不影响对映选择性（图 5）。

图 5

为了进一步了解这种电化学还原偶合反应，作者制备了二聚[NiCl₂（pyrox）]₂络合物5（图 6）。此外，配合物5显示出三个还原峰（–1.52 V、–1.70 V和–2.02 V vs. Ag/Ag⁺），对应于Ni(I)、Ni(0)和[Ni(0)pyrox]^•ˉ的连续形成（图 7）。相反，底物1p的还原电位约为-2.30 V和-2.64 V vs. Ag/Ag⁺，表明在该电化学还原偶联反应中，Ni(II)催化剂很可能比卤代芳基化合物优先还原。此外，向5中添加1p会导致氧化峰的损失，表明了Ni(0)/Ni(I)的氧化还原过程，并且表明1p与Ni(0)很容易氧化加成。

图 6

图 7

根据文献和研究结果，作者提出了镍催化电化学还原偶联反应的可能机理（图 8）。最初，Ni(II)催化剂在阴极还原时还原为Ni(0)。芳基溴与Ni(0)氧化加成形成芳基Ni(II)物种，其可通过另一电化学还原还原为芳基Ni(I)络合物。芳基Ni(I)络合物再与芳基溴氧化加成，还原消除形成二芳基产物，同时生成芳基Ni(I)络合物物种，阴极还原为芳基Ni(0)络合物并完成催化循环。

图 8

总之，作者报道了第一例镍催化的芳基溴化物在0 ℃的无隔膜电池中的对映选择性电化学还原偶联，并提供了良好产率和对映体过量的轴向手性联醇衍生物。

EnantioselectiveNi-Catalyzed Electrochemical Synthesis of Biaryl Atropisomers. J. Am. Chem.Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.9b13117