图1. 含有手性CF3的噁唑烷类似物

作为重要的 1，3-偶极子，亚胺叶立德通过不对称1，3-偶极环加成反应可高效快捷构建系列手性五元杂环骨架。在已报道的文献中，缺电子烯烃作为亲偶极子和亚胺叶立德发生不对称1，3-偶极环加成反应较为常见（图 2a，左边）。但是羰基作为亲偶极子参与的不对称氧杂-1，3-偶极环加成反应迄今尚未见报道，尽管这一方法可以快速构建手性噁唑烷类骨架化合物（图 2a，右边）。

图2. 研究基础和本文设计思路

近日，中山大学鲁桂教授团队和广西中医药大学林宁研究员课题组使用金鸡纳碱衍生的双功能硫脲催化剂实现了三氟甲基衍生的亚胺叶立德和酮的不对称氧杂-1，3-偶极环加成反应。该方法以优异的产率和立体选择性（高达98％产率，高达 >20:1 dr和98% ee）高效构建系列含三氟甲基的手性噁唑烷类化合物。值得注意的是，该噁唑烷类化合物可以在酸性条件下转化为具有相邻立体中心的1，2-氨基醇。在过去的几年中，该小组一直致力于三氟甲基衍生的亚胺叶立德的不对称有机催化反应研究。通过使用双功能有机催化剂，开发了两例由靛红衍生的N-2，2，2-三氟乙基酮亚胺与亚甲基吲哚酮的不对称1，3-偶极环加成反应（图 2 b，左边：Org. Chem. Front., 2017, 4, 472; Synthesis, 2019, 51, 1969）。此外，该小组还成功开发了环状酮亚胺和三氟甲基衍生的亚胺叶立德的不对称极性反转交叉曼尼希加成反应（图 2b，右边：Org. Lett., 2020, 22, 5014）制备手性邻位四取代二胺。基于这些案例，作者希望通过不对称有机催化模式三氟甲基衍生的甲亚胺叶立德和羰基化合物的氧杂-1，3-偶极环加成反应。

作者以N-甲基靛红（1a）和2-（2，2，2-三氟乙基亚氨基）丙二酸二乙酯（2）为模板反应，依次对催化剂、溶剂、反应温度等进行筛选（图3）。实验结果表明：V 作为催化剂、1，2-二氯乙烷作为溶剂、-20℃的反应温度为最佳反应条件。在该条件下，以95%的产率和96%的ee得到产物螺氧化吲哚-噁唑烷 3a。

图3. 反应条件优化

获得最优反应条件后，作者对该反应进行了底物拓展（图4）。研究发现，该反应具有广泛的底物适用性。靛红 1 的芳环上取代基的性质和位置并不会对反应性造成较大的影响。此外，作者还进一步分析了各种取代基对该反应产率和立体选择性的影响规律。

图4. 关于靛红的底物拓展

为进一步考察其它酮类化合物对于此反应的兼容性（图5）。在稍微改变反应条件后，含各种取代基的吡唑-4，5-二酮 （1） 也可以和2-（2，2，2-三氟乙基亚氨基）丙二酸二乙酯（2）发生不对称氧杂-1，3-偶极环加成反应。以优异的产率和立体选择性得到系列含三氟甲基的手性螺吡唑-噁唑烷类化合物。此外，三氟丙酮酸乙酯也可以很好的兼容此反应。

图5. 关于其它酮的底物拓展

作者对反应进行了克级放大，并通过 X-单晶衍射确定了产物的绝对构型。在酸性条件下，手性噁唑烷类化合物可以方便地转化为1，2-氨基醇，其立体选择性可以得到很好的保持。有趣的是，作者还成功的将这一新型的不对称氧杂-1，3-偶极环加成反应应用于菲醌的去对称化反应中。

图6. 克级放大反应，衍生及应用

作者提出可能的反应机理以及过渡态形式（图7）。

图7. 反应可能的机理

该工作通过金鸡纳碱衍生的双功能有机小分子催化剂，成功开发了三氟甲基衍生亚胺叶立德和酮的不对称氧杂-1，3-偶极环加成反应。反应条件温和，产率高，底物适用范围广，立体选择性高。为含三氟甲基的手性噁唑烷类化合物及1，2-氨基醇类化合物的不对称合成提供了高效便捷的方法，进一步丰富了不对称 1，3-偶极环加成反应的类型。未来作者还将进一步开展此类骨架化合物的生物活性研究。

Organocatalytic synthesis of chiral CF₃-containing oxazolidines and 1,2-amino alcohols: asymmetric oxa-1,3-dipolar cycloaddition of trifluoroethylamine-derived azomethine ylides

Wen-Run Zhu, Qiong Su, Ning Lin, Qing Chen, Zhen-Wei Zhang, Jiang Weng and Gui Lu

Org. Chem. Front.,  2020,7, 3452-3458

https://doi.org/10.1039/D0QO00990C