脂肪环不管是在药物、天然产物还是在功能材料中都是一类非常重要的有机结构骨架，通过打开环烷结构来构造新的有机化合物是一个极具吸引力的合成策略。然而，断裂C-C键需要很高的能量，所以打开无张力脂肪环C-C键非常有挑战性。由于烷氧基的开环率比反环化高几个数量级，因此，它们的开环过程在热力学和动力学上都是有利的。所以，解决这一问题的一个有前途的策略是利用氧自由基的高反应活性，通过C-C键的裂解来促进开环。

除环烷氧基外，利用其它类型的自由基来裂解非张力脂肪环也是可行的，但迄今为止，这方面的有效方法报道甚少。近年来，环亚胺和环烷氨基自由基的开环反应引起了人们的许多关注。

（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

近日，兰州大学韩丙课题组首次报道了以氨基自由基为中间体的开环反应，通过芳构化作为动力学和热力学驱动力，使一级环烷胺开环。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.201914623）。

作者首先从环己胺a1，N-苯基苯甲并肼酰氯b1的反应开始的研究，在经历了两步反应过程后，作者以20%的产率得到了氧化开环后的自耦合产物c1。作者猜想，c1的生成是通过未开环氨基自由基捕获开环的碳自由基而产生的，这一结果归因于形成的氨基自由基具有高度稳定性。作者通过电子顺磁共振（EPR）监测反应体系观察到这个氨基自由基R_N的存在，此外，HRMS测定也证实了稳定氨基自由基R_N的形成。作者还通过DFT计算验证了这种高稳定性是由于三个氮原子上的单电子自旋密度的非定域化。

（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

接下来，为了阻止自耦合产物c1的生成，作者在反应体系中加入了碳自由基捕获剂TEMPO。令人高兴的是，TEMPO在加入3.5当量的时候，完全抑制了自耦合反应，反应以74%产率得到了TEMPO所捕获的开环产物d1。进一步，d1可以很容易通过间氯过氧苯甲酸（mCPBA）的处理得到目标氧化产物——即具有1,2,4-三唑结构的非环羧酸（Table 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定了最佳反应条件后，作者评估了该反应对一级环烷胺的适用范围（Scheme 2）。包括单环（a1-a19）、双环（a20-a31）、桥环（a32-a36）和复杂的天然产物衍生物（a37-a42）在内的大量环烷胺被有效地开环解构并氧化。这种C-C键的解构也可用于含有乙胺部分的无环底物，如孕烯醇酮衍生物a43。

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另一方面，1,2,4-三唑骨架具有良好的生物相容性与生物活性，它们存在于抗微生物药物，如特康唑、氟康唑和伊曲康唑以及芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑中。作者还探索了腙基氯化物的适用范围，一系列芳基和烷基取代的腙基氯化物都适用于这种转化，产物1,3,5-三取代-1,2,4-三唑的产率都在中等以上（Scheme 3）。

（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

根据以往的报道和观察的结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）。环烷胺首先与腙基氯化物通过亲和取代反应制备肼酰胺Ⅰ，随后Ⅰ通过空气自氧化生成肼基自由基Ⅱ，其经历的1,5-氢原子转移和进一步氧化/环化的串联反应形成前芳烃化合物Ⅲ。Ⅲ在空气中自动氧化生成氨基自由基Ⅳ。后者由芳构化驱动力促使C-C键裂解形成远端烷基自由基Ⅴ，Ⅴ立即被TEMPO截获，得到开环产物Ⅵ。用mCPBA处理Ⅵ产生N-氧化物中间体Ⅶ，Ⅶ立即经历Cope消除，得到含1,2,4-三唑的无环羰基化合物e。在现有条件下，通过Baeyer-Villiger氧化可将无环醛进一步转化为无环羧酸。

（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

小结：作者首次发现了通过芳构化驱动的C(sp³)-C(sp³)单键的裂解开环，进而实现无张力一级环烷胺的解构氧化。该策略不仅利用原位形成前芳烃作为芳构化驱动力的来源，而且在温和的条件下实现无张力的脂肪环的自动氧化开环。这种策略可以区域选择性地解构氧化多种底物，包括单环、双环、桥环一级环烷胺以及生物碱、osamines、肽和类固醇。同时，该策略也可以有效合成一系列具有1,2,4-三唑特征的无环羰基化合物。这种新策略将为含有环烷胺结构的药物后期修饰提供一种高效和便捷的方法。   

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