手性四芳基甲烷（CTAM）是带有四个不同芳基的球形分子，由于巨大的空间位阻和挑战性的立体控制难题，长期以来，合成四芳基甲烷的有效策略仍然很少。近日，香港科技大学科学家通过手性磷酸催化实现了CTAM的催化不对称合成。通过此过程，可以高效合成具有高对映选择性的结构不同的两个CTAM库。初步的生物学活性研究表明，这些球形分子具有成为潜在抗癌药可能。研究发表在《自然催化》杂志上。

香港科技大学化学系的首席研究员兼教授孙建伟说：“CTAMs不对称合成的挑战在于，要在一个小碳原子周围形成极为拥挤的键，需要克服相当大的能垒。” “另一个困难是必须在定义的3D方向上进行绑定。这两个要求大大减少了成功的机会，但是我们能够通过使用标记策略来克服。”

孙建伟教授及其研究团队。图片来源：香港科技大学

从适当标记的三芳基甲醇开始，该方案利用了关键的对醌甲基化物和吲哚亚胺中间体中的氢键相互作用来构建两个对映体富集的CTAM库。作者假设在中心碳上具有离去基团的外消旋三芳基甲烷1容易被催化剂活化成三芳基甲基阳离子中间体。接下来，富电子的芳烃2充当亲核{attr}3182{/attr}反应以形成所需的四芳基甲烷3。离去基团和手性催化剂可以最初被设计成用作与相应阳离子配对的手性抗衡阴离子，不对称诱导下一个键形成。

虽然不对称的离子配对催化概念已经被很好地建立，但其在区分三个芳基的方面还是未知的。在这种情况下，作者设想可以使用其他弱相互作用（例如氢键）来指导这种细微的区分。因此，三个芳基中的两个被不同地标记，一个是氢键供体基团（例如，OH），另一个是氢键受体（例如烷氧基）。这些给电子基团可以通过共振进一步限制中心碳原子键的旋转，从而有利于立体控制。事实上，当一个羟基基团连接到芳基中的一个，手性离子对中间体可进一步稳定作为氢键合醌甲基化物（QM）。然后，另一个标记提供次级氢键相互作用以提供关键区别。

用这种方法合成的手性球形分子已显示出对癌细胞以及肠病毒的有希望的活性。该小组希望建立一个大型且多样化的球形分子库，用于构效关系研究，最终将在药物化学，化学生物学，病毒生物学和药理学领域带来更多的合作机会。

孙建伟教授指出：“高效率和选择性是我们催化不对称方法真正发挥作用的地方。” “我们很高兴开始对以前被忽视的化学空间新范式进行探索。”

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对照实验和衍生化

CTAM 3a形成的DFT计算
参考文献：Xingguang Li et al, Catalytic enantioselective synthesis of chiral tetraarylmethanes, Nature Catalysis (2020). DOI: 10.1038/s41929-020-00535-4