前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂在降低LDL-C水平方面具有显著效果。然而，由于PCSK9上的EGF(A)结合位点相对平坦且难以靶向，有效疗法的开发一直受到阻碍。与其他PCSK9抑制策略相比，肽类作为新一代治疗手段具有成本低、生产简单、临床开发周期短等优势，因此备受关注。然而，开发有效的PCSK9抑制肽仍然充满挑战，特别是目前成功应用于体内的案例仍然有限。

在前期研究的基础上，重庆医科大学梁洪文副教授等人基于Pep2-8的模块化结构设计了一种可转化的PCSK9抑制肽（TIP）。不同于传统通过突变改造Pep2-8以提高其活性的策略，作者提出了一种体内原位自组装形成人工拓扑纳米结构（ATNs）的新方法。这一策略不仅能增强肽的稳定性并延长其体内滞留时间，还能通过ATNs产生的多价协同效应显著提升TIP与PCSK9的结合能力。

作者的研究是探索通过自组装形成ATNs这一策略来提高PCSK9抑制肽（Pep2-8）的亲和力与体内活性，通过精确构建具有可控形态和可调节多价结合位点的ATNs，可以赋予其抗体样特性，并比小分子药物产生更高的协同作用。ATNs可有效增加Pep2-8在PCSK9的EGF-A结合区域的有效浓度，使其与受体的相互作用频率和稳定性明显高于单价配体。此外，即使PCSK9从ATNs中的某一个Pep2-8结合位点解离，ATNs内部的其他Pep2-8仍可继续结合，进一步提高亲和力和整体稳定性。

体外实验结果表明，TIP形成的ATNs通过配体-受体相互作用产生的多价协同效应，使其对PCSK9的结合亲和力提升约18.7倍（相比Pep2-8）。此外，尽管Pep2-8在体内未能恢复LDLR水平，但TIP在与PBS组相比，显著提高了肝脏LDL受体水平（2.0倍），并降低LDL-C和总胆固醇（TC）水平，分别减少13%和15%。

最后，作者认为，原位自组装策略不仅增强了肽的稳定性和活性，而且还可以作为多功能平台，通过替换更具活性的肽序列进一步增强功能，或设计用于展示不同肽或蛋白，从而为靶向多条通路的多功能治疗药物的开发提供新可能。

In Situ Self-Assembly of Artificial Topological Nanostructures Enhances In Vivo Efficacy of PCSK9 Inhibitory Peptides

Qin Li Zhaode Mu, Yuhan Dong, Zubin Ouyang, Jianli Zuo, Yijie Wu, Yuxuan Yang, Si Sun, Prof. Hongwen Liang, Prof. Lijuan Bai

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202502559