在有机合成中，Ni催化的亲电偶联反应逐渐成为了一种快速构建分子的方式，可以用于合成药物活性分子，进行进一步的研究。Weix、Gong和Reisman课题组在这方面做出了突出的贡献。在这些反应中，一般需要金属还原剂，如Zn、Mn等，另外，在某些反应中还会用到空气敏感的{attr}3224{/attr}金属试剂，这些均会影响反应的进一步应用。2016年，MacMillan课题组利用光催化的自由基策略，实现了芳基溴与烷基溴的还原偶联反应，高效地构筑了C(sp²)–C(sp³)键（Figure 1，上）。因此，这个方法在药物活性分子的合成中得到了广泛的应用。另外，这种硅介导的自由基反应在后续烷基-烷基偶联、三氟甲基化、烷基氟化及烯烃氢氨磺酰化等反应中也得到了应用。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

虽然亲电偶联反应得到了蓬勃的发展，但底物仅限于烷基溴或烷基碘，烷基氯参与的相似反应仍旧没有报道。烷基氯具有以下优势：1）更加廉价；2）毒性较低；3）化学性更加稳定；4）可以大规模采购，价格较低。然而，烷基氯的化学稳定性阻止了其进一步的应用。在金属还原剂介导的镍催化的反应中，较强的C-Cl键很难发生氧化加成过程。在光催化的反应中，C-Cl键由于极化较低，也很难实现攫氯过程。为了解决这类反应存在的问题，最近，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan课题组发展了新型硅试剂，利用极性匹配的策略，实现了Ni催化的烷基氯的亲电偶联反应（Figure 1）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c04812）。

首先，作者提出了反应的设计思路：在硅原子邻位引入杂原子，通过π-供电作用增加硅自由基的亲核性质；同时，在氮原子上引入位阻较大的烷基取代基，进一步增加氮原子的供电能力。作者设想的反应机理过程如下（Figure 2）：1）光敏剂1在光照条件下被激发，生成激发态2；2）硅试剂在激发态光敏剂作用下发生单电子转移过程，得到氮自由基5；3）5发生自由基氮杂Brook重排反应，得到硅基自由基6；4）6与烷基氯发生攫氯过程，生成烷基自由基8；5）同时，零价Ni对芳基氯代物进行氧化加成，生成二价Ni中间体11；6）11对烷基自由基8进行捕获，得到三价Ni中间体12；7）最后12经还原消除得到最终产物，一价Ni与光敏剂发生单电子转移过程，再生零价Ni与光敏剂。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应条件进行了优化（Table 1），通过对硅试剂、催化剂、溶剂等反应条件的筛选，作者确定了最优反应条件为：NiCl₂•bim为金属催化剂、1为光敏剂、3为硅试剂、TMG为碱、DMA/叔戊醇为混合溶剂，反应在蓝光照射下55 ℃反应18 h，最终可以73%的收率得到目标产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Table 2），一级及二级烷基氯代物均能兼容反应条件，反应同时具有良好的官能团耐受性，具有酯基、氰基、醇、醛、酮等结构的底物均能顺利参与到反应中。在芳基氯底物中，电性效应对于反应并没有影响，而且反应具有良好的杂环兼容性。作者随后实现了生物活性分子的后期改造，进一步说明反应的实用性。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：David W. C. MacMillan课题组首次实现了光催化的非活化烷基氯的还原偶联反应，反应采用Ni/光双催化的体系，可高效构建C(sp²)–C(sp³)键。其中，采用新型硅试剂实现极性匹配是反应成功的关键。