手性胺在天然产物和药物中普遍存在。开发高效和选择性的C−N键构建方法是现代化学催化和生物催化的重要课题。金属卡宾的对映选择性N−H键插入反应是合成手性胺的有效方法，但是对于自由卡宾的对映选择性N−H键插入反应还缺少有效催化剂。和金属卡宾相比，自由卡宾活性更高，容易发生副反应和破坏催化剂，因此对映选择性控制困难。最近，周其林团队设计合成了一类新型螺环磷酰胺（SPAM）催化剂，这类催化剂在自由卡宾不对称N−H键插入反应中表现出很高的对映选择性。

与传统的Brønsted酸催化剂相比，SPAM催化剂具有更高的pK_a值，可用于强碱性体系。通过改变手性螺环骨架和氮原子上的取代基，调节SPAMs的空间和电子效应，作者合成了一系列SPAM催化剂，发现当SPAM催化剂的pK_a介于12到20之间时可以有效地催化自由卡宾不对称N−H键插入反应。

在自由卡宾N−H键不对称插入反应中，首先是卡宾插入N−H键生成叶立德中间体，然后手性质子转移催化剂对映选择性地催化叶立德铵正离子上的质子向碳负离子转移，得到手性胺产物。为了寻找有效的手性质子转移催化剂，作者测量和计算了多组催化剂pK_a值，以及叶立德中间体和N−H键插入反应产物pK_a值，最终确定高效的手性质子转移催化剂必须满足两个条件：1）手性催化剂的pK_a应小于产物的pK_a（约23），以便手性催化剂的质子可以有效地转移到叶立德中间体；2）手性催化剂的pK_a应大于叶立德中间体的pK_a（约4−13），以便催化剂可以接受叶立德中间体铵正离子上的质子。

经过系统优化，作者发现催化剂SPAM-2（pK_a 13.4）对于α-芳基重氮乙酸酯与芳香胺的N−H键插入反应具有最高对映选择性。利用SPAM-2催化剂，在光照条件下，他们对反应底物适用范围进行了考察，结果表明反应对芳香胺和重氮酯底物都表现出很好的兼容性。对于更具挑战性的氨气和脂肪胺，也可以发生对映选择性N−H键插入反应，但是对映选择性较低。

为了理解反应对映选择性的控制机理，作者通过密度泛函理论计算了手性决定步骤的质子转移过程，并利用独立梯度模型考察两种过渡态的分子间弱相互作用，发现在有利过渡态中存在更多的C−H…O、C−H…π、N−H…π等范德华作用力，这是控制对映选择性的关键因素。

在该研究中，周其林团队基于手性螺环骨架设计合成了高pK_a值的Brønsted酸催化剂，实现了自由卡宾对N−H键的对映选择性插入反应。通过研究催化剂的pK_a，得到了设计质子转移催化剂的一般规律。这一研究成果为自由卡宾不对称转化反应设计提供了参考。