第一作者：Jun Zhang

通讯作者：Weigang Zhang & Bingnan Du

通讯单位：南京师范大学

论文DOI：10.1021/acscatal.5c03720

本研究报道了一种利用机械化学条件下镍催化和BaTiO₃压电效应实现芳基氯化物高效脱氯氘化的新策略。该方法展现出优异的官能团兼容性和对药物分子骨架的后期选择性同位素标记能力，并可实现克级规模反应。机理研究表明，BaTiO₃通过机械诱导极化产生局部电场，促进Ni催化循环和Ar−Zn−X中间体的生成，从而提升催化效率。

正如诺贝尔奖得主 James Black 所言：“发现新药的最有成效的基础就是从旧药开始”。近年来，将氘引入现有药物分子已成为新药研发的重要策略之一。氘代药物作为创新药物开发的前沿方向，利用动力学同位素效应能够有效调控药物的代谢稳定性与药效学特性，从而延长半衰期、减少给药剂量并保持疗效与安全性。芳基氯化物因其丰富的可得性和结构多样性，广泛存在于药物、材料和精细化工分子中，是极具价值的合成砌块。在药物骨架中非药效性的C–Cl位点引入氘，已成为后期分子修饰的高效策略。然而，C–Cl键的键解离能高达约84 kcal·mol^-1，显著高于C–Br和C–I，使其在后期功能化尤其是同位素标记中面临巨大挑战。鉴于活化强C–Cl键的内在困难，开发一种高效、温和、绿色且可扩展的脱氯–氘化方法，不仅能够为药物分子的后期同位素标记提供新平台，还能推动同位素化学在药物研发、代谢机制研究及材料标记等领域的应用。

1.创新反应体系：结合机械化学与压电材料促进Ni催化，实现强C–Cl键的高效活化与氘化。

2.药物分子后期修饰：成功应用于多种临床相关药物的选择性氘代，展示药物化学中的广泛潜力。

3.可扩展性优异：在克级规模下仍保持高产率与高氘代率，具有工业应用前景。

4.机理见解：揭示BaTiO₃机械诱导极化所产生的瞬态电场可加速Ni催化循环和芳基锌物种的生成，为压电材料在有机合成中的应用提供新思路。

5.绿色可持续：在极小溶剂条件下操作，符合可持续化学的发展方向。

图1. 芳基氯化物脱卤氘代研究背景。图片来源：ACS Catalysis

研究人员首先选择4-氯联苯1a和D₂O作为模板底物对一系列反应条件进行了探究。条件优化表明，Ni(^MeBPy)Br₂作为催化剂、BaTiO₃作为压电材料、D₂O为氘源，Zn粉作为还原体系及THF溶剂，室温下研磨1小时可获得93%的GC收率和99%的氘代率获得氘化产物2a。

表1. 反应条件的优化。图片来源：ACS Catalysis

研究人员在极短的时间1 min进行了芳基碘化物和芳基溴化物1b的脱卤氘化，以95%，80%的产率得到所需产物2a，而部分吸电子的芳基氯化物1g，1h，1k也可以在较短的反应时间10 min获得较高的产率（图2a）。接着，作者将条件转移到溶剂体系（图2b），比较了俩者反应性的差异，在溶剂体系的条件下，反应产物2a随着温度升高，产率由trace到5%，只有少量提升，表明了机械力为其中的必要作用因素，控制性实验也证明了这一点，压电材料和研磨的频率都对反应有着较大的影响性(图2c)，随着频率的提升，BaTiO₃的极化程度就越大，通过球磨施加机械力诱导BaTiO₃压电电位就越大，从而加快反应速率。

图2. (a) 极短反应时间; (b) 与溶剂系统方案比较; (c) 控制性实验。图片来源：ACS Catalysis

随后，作者对底物适用性进行了探索（图3）。该机械化学体系表现出优异的官能团耐受性，可兼容酮、酯、羟基等敏感基团。一系列苯基氯代物（2a–2d）氯代物均以92–98%收率、95–99% D-inc 得到目标产物。吸电子取代底物（2g–2n）具有好的反应性，20 min内即可高效转化。值得注意的是，含有活性氢原子的底物（2p–2s）与反应条件也能够相容，且活性氢原子没有进行H/D交换。此外，该方法适用于多种杂芳基氯化物（2s–2u）。作者也成功地将该策略应用于生物活性分子及药物中间体（2v–2ad）的后期氘化，包括萘普生、吡卡米隆、氯雷他定、非诺贝特和吲哚美辛等，均以优异的氘代率得到产物，凸显了该策略在复杂分子后期功能化中的广泛实用性。

图3. 底物拓展。图片来源：ACS Catalysis

作者进一步考察了该方法对于芳基碘/溴的氘化反应（图4）。C–I与C–Br均能获得良好的氘代效果，反应性显著优于芳基氯化物，可能因为C−I和C−Br键本身具有较高的反应活性。芳基及杂芳基碘化物/溴化物（2ae–2ao）均能获得较高的收率和氘代率。作者观察到在无BaTiO₃条件下，底物2ao仅在C–Br位发生选择性氘化。这一现象揭示了同一骨架中不同C–X键的固有反应性差异，可实现位点特异性的氘掺入，可以为药物分子精确选择性氘化提供了新的策略。

图4. 芳基碘/溴的底物拓展。图片来源：ACS Catalysis

为进一步验证该方法的合成实用性，作者将机械化学脱氯氘化策略应用于多种临床相关药物分子的选择性同位素标记（图5），例如广泛使用的抗组胺药苯海拉明，呼吸兴奋剂烟酰胺，普鲁卡因和美他沙酮，这些药物分子都得到优异的产率和氘代率。同时，作者为评估该方法的可扩展性，在15 mL研磨罐中进行了克级反应，最终获得2aq，分离产率为65%，氘代率97%（图5b，eq-2）。这些结果进一步证明了该方法的广泛适用性，能够适应含有不同官能团和活性位点的复杂药物分子，为药物的同位素标记和后续的药效学研究提供了有力支持。

图5. 合成应用和克级合成。图片来源：ACS Catalysis

最后，作者进行了反应机理研究。通过自由基捕获实验和自由基钟实验，结果表明该反应并非通过自由基途径进行。随后，对反应进行了Hammett分析，表明取代基的电子效应对C–Cl键的反应性具有显著影响。作者也进一步考察了BaTiO₃在反应中的作用（图6c）。在使用Ni-1进行的对照实验中，获得了13%的氘代产物，而在缺少BaTiO₃的情况下，则回收了35%的底物3i（图6c，eq-3）。这些结果表明，氧化加成中间体在动力学上并不稳定，在反应条件下易发生副反应或逆反应。此外，以4-氯联苯作为共底物的交叉实验（图6c，eq-4）显示，BaTiO₃的存在可使交叉产物2a的产率由8%提升至22%。结合前述压电响应数据，这些观察结果共同支持BaTiO₃通过压电效应促进反应的结论。作者推测BaTiO₃在机械作用下发生极化，生成局部电场以促进电子转移，从而改善镍催化剂的氧化还原循环，实现更高效的催化周转。

图6. 机理研究。图片来源：ACS Catalysis

为了更深入地了解反应机理，作者采用了分步实验方法（图7a）。预研磨实验观察到相对高产率表明存在另一种反应物种。作者推测在机械活化作用下可能会发生转金属化，芳基镍物种转化为Ar−Zn−X，从而促进更高效的氘掺入。为了进一步评估压电材料的作用，作者将BaTiO₃从反应体系中剔除，发现产率显著下降至17%和略微下降至68%。这些发现有力地表明BaTiO₃在促进Ar−Zn−X形成方面发挥着重要作用，可能通过压电辅助电子转移实现，从而提高镍催化循环的效率。此外，作者还进行了KIE实验，测得的KIE值低于1.0（图7b），这表明C−D键的形成并非催化循环的限速步骤。基于以上机理研究，作者最后提出了的反应机理（图7c）。

图7. (a) 控制实验; (b) KIE实验; (c) 反应机理。图片来源：ACS Catalysis

本研究提出了一种基于机械化学的脱氯氘化新策略，通过利用BaTiO₃的压电效应和镍催化实现芳基氯化物的高效氘代。该方法在温和条件下完成反应，具有优异的官能团兼容性。通过对反应机理的深入分析，作者揭示了BaTiO₃通过机械诱导极化生成的局部电场对促进芳基锌物种的生成的关键作用。该方法为药物分子的后期修饰和同位素标记提供了一个高效、绿色的解决方案，具有广泛的应用潜力，尤其在药物研发、代谢研究及材料标记等领域展现了可扩展性与实用性。