百公斤吡啶氢化反应

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对于其中34,吡啶的氢化这一步进行阐述。

吡啶的不对称氢化制备手性哌啶仍然是非常有挑战性的反应,尤其是2,5-二取代吡啶,所以这里后续使用拆分,无法使用不对称氢化。

由于PtO2价格较高,所以考察能否将其替代,并且提高顺反比例。

  使用20%质量的5%Rh/C,乙酸50°C50psi氢气,2h转化率100%,顺反比例21

  而使用20%质量的10% Pd/C 24h只能达到50%转化率。

  进一步将溶剂乙酸更换成混合溶剂乙醇/乙酸(9:1),5% Rh/C顺反比例提高到2.81并且规模放大后重复性更好。

最终放大至137kg规模。

 

后处理:反应结束浓缩掉部分乙酸(通过正庚烷共沸置换2次),然后乙醇置换正庚烷(2次),直到正庚烷含量<0.2%, 然后乙醇容易直接投入下一步(10.8%assay的溶液)

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这里面有一个夹带小窍门和大家分享下:

在溶剂置换的过程中,很多时候大家拍脑袋就决定用什么溶剂进行置换,其实大家可以根据共沸数据来选择夹带效果比较好的溶剂,以更好地控制最终残留溶剂量。共沸效果好,那么夹带效果可能有质的飞越,另外还要综合考虑夹带溶剂的沸点差别。这里夹带乙酸,查了下共沸表,正庚烷带乙酸的效果最好:共沸温度92°C,其中乙酸占比33%(当然,减压情况下,可能达不到这个效果,但是趋势是没错的)


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不要小看这么一个思考,说实在的,夹带是一种很不好的操作,因为一涉及到夹带,马上就会涉及到一个溶剂残留比例的GC测试(除非下一步对混合溶剂比例没有要求),各个地方GC测试又是非常紧张,所以如果可以在这个方面上动点脑筋,保证一次过,或者如果选择夹带效果非常好,几个批次下来完全没有问题的情况下,可以直接取消GC检测(如果有足够的把握,一般工艺做到很成熟,基本上也可以达到这个水平)。


总结:

1. 吡啶的氢化,选用混合溶剂效果更好。

2. 夹带可以思考下共沸数据,这样工艺可能会更加robust,更好地控制溶残,甚至可以取消掉GC测溶残。


参考文献:OPRD APSP

 DOI:10.1021/acs.oprd.9b00198


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