医药铁基纳米材料（iron based nanomaterial, IBMN）是迄今为止较少地被成功转化进入临床应用的无机纳米材料，成为在 MRI 增强，静脉补铁及磁致热疗等许多方面具有广泛应用前景的纳米药物。然而，随着 IBMN 在生物医学领域中应用的不断拓展，纳米材料的质量与成药性，尤其是晶体性能与磁学表现等难以满足日益发展的临床诊疗需求，亟待开发高性能的 IBMN 及其先进生产技术。化学合成方法的改变往往会影响产品的结构组成，不易通过严格的药品质量评价体系。因此，针对铁基纳米颗粒在形成过程中极易受到磁与温度等物理因素影响的特点，利用物理场优化其各项性能是一种有效的解决途径。

基于课题组多年来运用电磁辅助构建磁性纳米系统的工作积累，在前期的相关研究工作中（Ferumoxytol of ultrahigh magnetization produced by hydrocooling and magnetically internal heating co-precipitation. DOI: 10.1039/C8NR00736E），课题组提出了水冷磁致内热共沉淀（HMIHC，简称磁致内热法）技术改进铁基纳米药物Ferumoxytol（FMT）的合成。其中，交变磁场的周期性作用使颗粒内部整体磁矩呈现涡流状的规则排列，外部冷却环境则能够促进反应动力学倾向于晶体析出。最终可获取晶体性能显著改善、且与同类上市产品相比具有最高磁化饱和强度的 FMT。该工作体现了物理诱导方法提高纳米晶体性能的可行性，为课题组后续更为精细的物理调控打下了良好的理论与实验基础。

传统的超顺磁性铁基纳米药物一般用作阴性（T₂）MRI 造影剂，但由于磁敏感伪影与暗信号等缺陷，在临床诊断方面受到很多限制。研究发现小于 5 nm 的极小尺寸氧化铁颗粒（ESIO）具有阳性（T1）MRI 效应，并有望成为传统钆类 T₁-MRI 的替代药物。但绝大多数的 ESIO 制备过程需要苛刻的条件，如采用高温与高沸点试剂等。诸多因素使得当前的 ESIO 较难达到药品的质控。为解决该问题，我们考虑采用共沉淀这一已成功用于铁基纳米药物宏量制备的方法，借助物理场与溶液体系调控，优化 ESIO 的尺寸形貌与 T₁-MRI 性能，探索其体内应用的可能。

共沉淀化学反应的溶液体系较为复杂，晶体形核与生长的影响因素较多。我们通过分析晶核平衡临界尺寸方程（1）与溶液过饱和度计算公式（2），发现如果温度（T）与过饱和度（S）的降低量与晶体表面自由能（σ）的减少幅度一致，理论上能够形成固定尺寸的晶核（r*）。

基于此分析，我们设计了不同起始温度与降温速率的共沉淀过程，目的获得尺寸均一的 ESIO。经筛选，发现从 90 ℃ 起始以适宜速率（约 0.28 ℃/min）降温可制备出单分散性良好的 ESIO。为进一步改良 ESIO 的成像性能，我们结合纳米磁共振造影剂的外球-内球体模型，调控溶液体系来改变 ESIO 与周围水质子的化学交换作用。最终获得在一定范围内随 pH 降低而 T₁-MRI 增强的 ESIO。该适宜降温共沉淀策略实现了 ESIO 的可控合成并赋予其优良的 T₁-MRI 性能。

本工作有如下的创新点：

（1）从晶核沉淀-溶解平衡的理论出发，引入降温过程来干预晶体的形核与生长，使体系冷却的速率匹配于晶核析出所需的溶液过饱和状态，实现晶体的均匀形成同时抑制其迅速生长，获得单分散性强的 ESIO（3.43 nm，PDI 0.104）。

（2）基于 MRI 的外球与内球体模型，调节氧化铁晶体与邻近水分子的化学交换作用。发现 ESIO 在一定范围内具有呈 pH 依赖的 T₁-MRI 增强效果，在正常大鼠脑部与皮下局部应用后验证了这种成像特性，为铁基纳米药物 MRI 性能的优化提供了可参考的思路。

（3）该 ESIO 能够在无转染试剂应用下高效标记间充质干细胞（MSCs），使标记后的 MSCs 呈现出良好的 T₁-MRI 增强信号。且由于该颗粒具有与 FMT 相近的结构组成，接近药品质控标准，因此极有潜力成为临床可用的新型 T₁-MRI 造影药物与干细胞示踪剂。该降温共沉淀策略促进了高性能铁基纳米药物制备技术的发展，为物理场诱导纳米材料的合成提供了有力的理论支持。

通讯作者

顾宁 教授/博导

东南大学

教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者。美国医学与生物工程学会会士（AIMBE, Fellow），第七届“全国优秀科技工作者”，中国微米纳米技术学会会士。现任江苏省生物材料与器件重点实验室主任，苏州纳米科技协同创新中心纳米药物与医用材料专业中心主任。在医药铁基纳米材料的制备、生物学效应及其生物医学应用研究中取得一系列重要成果，荣获国家自然科学奖二等奖、国家科技进步二等奖、教育部自然科学奖一等奖以及江苏省科技进步一等奖等。

第一作者

陈博 博士/讲师

苏州科技大学

现任职于苏州科技大学材料科学与器件研究院。博士期间就读于东南大学生物科学与医学工程学院，师从顾宁教授。主要研究方向为先进磁性纳米系统的构建及其在肿瘤诊疗、再生医学等领域中的应用。