Nat Chem | 以环内1-氮杂烯丙基阴离子为关键中间体实现环状脂肪胺的C-H官能化

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脂环胺中惰性C–H键向C–C或C–X键的转化为功能性杂环的制备提供了有效的合成方法,而这些杂环普遍是活性天然产物和药物的结构单元。脂环胺的α-C-H键官能化方法通常与胺N-H键不相容,较远的C–H键功能化方法仅限于叔胺,N-芳基或N-酰基胺,超过一个环位置的同时官能化是罕见的,并且对于直接形成仲胺产物还没有实现。近日,美国弗罗里达大学Daniel Seidel课题组报道了一种实现仲脂环胺的区域选择性β-C–H键功能化的策略,这种方法还可以在一次操作中引入多达三个取代基,不需要保护基或过渡金属的参与



现有的脂环族胺及其衍生物的β-C-H键官能化方法通常涉及烯胺或烯酰胺中间体的形成。通过叔胺的氧化转化获得的环内烯胺可以通过适当的受体(例如β-硝基苯乙烯)进行β官能化,该方法还会引入一定程度的环不饱和度(Fig 1a)。胺(例如哌啶)的β-烷基化可以在钌催化剂存在下用伯醇实现,该过程同时发生胺的N-烷基化偶联(Fig 1b)。在钯催化剂存在下,α-金属化的N-Boc胺可以进行β-芳基化,且伴有一定量α-芳基化产物(Fig 1c)。保护脂环胺引入酰胺导向基在钯催化下可以在特定位置发生C-H芳基化(Fig 1d)。无过渡金属参与的缩合方法总是导致脂环胺N-烷基化并同时发生α官能化(Fig 1e)。促使作者研究的是N-锂化吡咯烷与不可烯化的亚胺的反应,使β-C-H功能化和芳构化(Fig 1f)。受此启发,Daniel Seidel课题组此前开发了一种未保护脂环胺直接α-C-H官能化方法(Fig 1g),进而发现烯胺2的β-C-H功能化方法(Fig1h)。基于此,该课题组又发展出β-C-H功能化产物的α-C-H单和双官能化(Fig 1i和1j)。发生这些转化的关键在于生成内环1-氮杂烯丙基阴离子



经过优化,作者确定了仲脂环族胺简单有效的β-官能化的条件(Table 1)。必需的单体环状亚胺由N-锂化胺和三氟苯乙酮原位制备,随后用二异丙基氨基锂(LDA)进行质子化反应形成内环1-氮杂烯丙基阴离子,该阴离子能与各种苄基,烯丙基和烷基卤化物结合。用硼氢化钠还原中间体亚胺后,通常以良好的产率获得β-取代的胺。为便于产品分离,作者对大多数粗胺产品进行了N-Boc保护。胺β-烷基化与一系列官能团相容,包括卤化物,腈,酯,醚,烯烃和不同的杂环。胺原料环的大小对反应也无影响。在C4位上具有取代基的哌啶进行了非对映选择性的产物形成。2-甲基哌啶以良好的收率进行区域选择性β'-苄基化,以非对映异构体的2.2:1混合物形式得到产物(±)-12u



然后,作者对上述条件进行修改(即通过添加有机锂亲核试剂来代替NaBH4还原步骤),可以制备范围广泛的α,β-双官能化仲脂环族胺(Table2)。从容易获得的母体杂环中以中等至良好的产率获得双官能化胺且在许多情况下都观察到良好的非对映选择性,除(±)-13n以外,所有非对映异构体产物都易于分离。α,β-双官能化仲胺产物是有价值的构建基块,可促进获取其他结构多样的化合物,例如,产物(±)-13r可以很容易地转化为双环叔胺(±)-14



最后,作者试图在单个操作中对三个环位置进行官能化(Table 3),以进一步证明方法对仲脂环族胺的C–H键官能化的能力。引入表2中概述的两个取代基后,将N-锂化(±)-13a中间体暴露于三氟苯乙酮中,然后添加正丁基锂,即得具有三个不同取代基的α,β,α′-三官能化胺(±)-15a。取代基的位置可以简单地通过改变添加顺序而改变,例如同分异构体(±)-15b(±)-15a的合成。用N-甲基哌嗪和偶氮烷成功进行了相似的转化,以提供相应的三官能化产物(±)-15c(±)-15d。尽管胺的三键C–H官能化的产率较低,但这对于药物发现和设计具有相当大的实用性。



总结:Daniel Seidel课题组利用原位生成的环内1-氮杂烯丙基阴离子作为关键中间体,开发了用于仲脂环族胺的简便β-和多个C-H官能团化方法。与大多数使单个C–H键官能化的方法相比,此方法不需要保护基团或过渡金属。



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