炔烃是有机化学中重要的官能团，在天然产物和各种药物之中广泛存在。炔烃部分通常用作有机合成中的通用合成子。例如，叠氮化物-炔的点击{attr}3126{/attr}是在材料和药物科学中使用的强大工具。而芳基酮结构广泛存在于药品，天然产品和香料中，在过渡金属催化的C–H键功能化（包括C–C和C-杂原子（O，N，Cl，Br，I）键形成）中，酮官能团通常被用作有效的导向基团。因此，芳基酮的医药品和天然产物经由酮定向多样化邻-C-{attr}3101{/attr}和随后原位-Ar-C（O）炔基化将允许生物学上重要分子的简便合成。但是，将过渡金属氧化添加到Ar–C（O）键中会导致形成两个弱的C–M键，这在热力学上是不利的。因此，芳基酮与炔烃的交叉偶联仍然是有待发展的研究领域。最近，中国科学院上海药物研究所戴辉雄教授课题组认识到了配体促进的芳基酮肟酯的C–C硼化{attr}3113{/attr}。然而，由芳基酮合成芳基酮肟酯通常需要多步程序（包括用羟胺肟化和用五氟苯甲酰氯酯化）并通过柱色谱法进一步纯化，这将限制其进一步的应用（方案1a）。考虑到炔烃支架在有机合成和药物发现中的重要性，作者开发了一种通过配体促进的一锅芳基酮烷基炔化反应（方案1b）。并将相关工作发表在ACS Catalysis上。

方案1

芳基酮1a可用市售的2，4-二硝基苯基羟胺直接转化为肟醚1a′。因此，作者用1a′与2I进行条件筛选，进行一系列筛选后，最终确定了使用醋酸钯作为催化剂，L32作为配体，NaBAr_F（四[3,5-双（三氟甲基）苯基]硼酸钠），DCE和n-PrCN混合溶剂存在的条件下，140 ℃反应6小时，以74%收率得到炔基化产物。

确定最佳条件后，作者开始着手探讨反应的底物实用性。首先是不同的炔基对该反应的兼容性。对于炔烃上的取代基，该方案适用性很好。芳基炔烃2带有给电子或吸电子基团（-Me，-OMe，-NMe 2，-OCF 3，-Ph，-F，-Cl，-CN，-NO 2，-CF 3）得到所需的产物3a- 3p收率为51–74％。当萘炔处于标准条件下时，以58％的产率获得了交叉偶联产物3q。还耐受吡啶和噻吩取代的炔烃底物，分别以中等收率得到相应的产物3ah和3ai。接下来，在标准条件下，通过使用炔基硅烷（2c）作为偶联伴侣，对不同的芳基酮进行了检测（表2 B）。通常，在对位，间位和邻位带有不同取代基的芳基酮可提供相应的产物（3r -3af），产率中等至良好。香料麝香内酯也是合适的底物，以40％的产率得到相应的产物3ag。重要的是，作者的方案显示出与各种杂芳基酮（包括呋喃，吡啶，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，喹啉，三唑和苯并噻唑）的高度相容性，从而提供了具有合成价值的炔烃产品3aj - 3aq，产率为52-70％（表2 D ）。末端炔烃是有机合成中的通用合成子，尤其适用于Sonogashira偶联，点击反应和烯炔复分解。然而，在最佳反应条件下仅获得中等收率。在筛选了各种配体后，（杂）芳基酮与双（三甲基甲硅烷基）乙炔的交叉偶联在脱硅后以41-77％的产率提供了相应的末端炔烃（表2 E）。

为了证明该方法的综合耐用性，作者将该方案应用于衍生自药用丙磺舒，阿达帕林和依维地敏以及天然产物脱氧雌酮的芳基酮的后期多样化上，以中等至良好的产率获得了相应的炔烃产物（方案2A）。天然产物雄激素1bj的炔基化反应以及随后与甲苯磺酰基叠氮化物的下游点击反应可方便地将1,2,3-三唑基引入天然产物中（方案2B）。为了进一步详细说明该方案的合成效用，酮底物的连续炔基化反应允许（通过碳-碳三键）两个衍生自药物化合物和天然产物的生物学上重要的不同片段的连接，从而形成5a和5b。产率分别为63％和48％（方案2C）。从常规的Sonogashira反应芳基卤不同，通过采用酮基作为导向基团和离去基团两者，天然产物deoxyestrone可以是1,2-双官能经由酮定向邻-C-H的烷基化和随后的配位体促进的原位-Ar-C（O）炔基化（方案2 D）。

总之，作者通过Ar–C（O）键断裂，开发了钯催化的吡啶-恶唑啉促进的未应变芳基酮的炔基化反应。合成了具有出色的官能团耐受性和杂环相容性的各种炔烃产品。多种药物和天然产物的后期多样化证明了这种方法的综合实用性及其在药物发现中的潜在应用。

DOI：10.1021/acscatal.0c05372