Synlett | 芳基卤化物与乙醛酸的自由基脱羰甲酰化反应

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张旌扬 武汉大学 | 


Decarboxylative Formylation of Aryl Halides with Glyoxylic Acid by Palladium Catalysis under Oxygen

芳基卤化物与乙醛酸的自由基脱羰甲酰化反应

Hualiang CaoWeiwen PuJie ZhangPeijun YanJun ZhangSheng Xu

华东理工大学 化学与分子工程学院

原文解读

芳醛是一种重要的有机化学中间体,并被广泛用在药物、食品、农药以及其他化学原料的生产中。针对这一类重要化合物,传统的有机合成方法主要有Duff reaction, Reimer-Tiemann reaction, Vilsmeier reaction, Gattermann-Koch reaction等。这些传统有机方法通常需要大量的其他试剂参与反应,步骤繁琐且污染大。

伴随着金属有机化学的发展,钯催化的甲酰化反应开始得到越来越多的研究。Heck等人在钯催化一氧化碳插入反应的开创性工作为芳醛合成提供了强有力的手段。由于一氧化碳具有较强的毒性和可燃性,包括甲酸、N-甲酰基糖精在内的一系列一氧化碳替代品参与的甲酰化反应在之后得到了快速发展。

乙醛酸仅由一个醛基和一个羧基构成,结构简单,可以方便地脱羧生成醛基。基于这一结构特点,许多课题组研究并报道了以乙醛酸作为甲酰基来源的脱羰甲酰化反应。为了进一步拓展乙醛酸在甲酰化反应中的应用,华东理工大学Sheng Xu教授课题组发展了一种基于自由基机理的钯催化的芳基卤化物甲酰化反应,采用乙醛酸作为甲酰基供体(图1)

图1 反应概览

首先,作者着重优化了使用对甲氧基碘苯与一水合乙醛酸作为原料的模板反应。并对钯源、配体、溶剂等进行了筛选。最终确定了最优反应条件为采用二氯二(三苯基膦)钯为钯源,并使用N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂(表1)。令人意外的是,使用不同配体对于反应效果的提升并不明显,因此最终选定的最佳体系未额外加入任何配体。

表1 反应条件筛选

在筛选出最优反应体系之后,作者开始拓展反应的底物适用范围(图2)。从反应结果中可以看出,芳环上连有给电子基团有利于反应进行,连有给电子基团的底物反应产率较高,且速率较快;连有拉电子基团的底物反应产率较低,速率较慢。此外,相比芳基碘化物,相应的芳基溴化物反应活性较低,产率往往较低。

图2 不同底物的反应情况

随后,基于机理实验,作者提出了以下的反应机理(图3)。反应经由Pd(0)-Pd(II)-Pd(III)物种的循环进行,芳基卤代物对Pd(0)物种A进行氧化加成,得到Pd(II)物种B。B随后捕获甲酰基自由基得到Pd(III)物种C,C氧化异丙基腈后在碱的作用下脱去一分子酸得到Pd(II)物种D,再还原消除得到产物,Pd(0)物种再生。

在这一机理中,AIBN用于产生异丙基腈自由基,后者与氧气形成过氧基后与乙醛酸作用,形成甲酰基自由基,并得到异丙基腈。得到的异丙基腈经过反应循环内的Pd(III)物种氧化,再生为异丙基腈自由基。

图3 作者提出的反应机理

总结与评述

华东理工大学许胜教授课题组发展了一种使用乙醛酸作为甲酰基来源的芳环甲酰化方法。反应为自由基机理,使用钯催化剂,无需复杂配体及光源,即可实现芳基碘化物和溴化物的甲酰化。是对这一类方法的重要补充。

这一工作的亮点在于体系的“轻量化”:既无需复杂配体,又不需要光源引发,也无添加剂,也无需无水无氧环境。整个体系十分廉价,原料也简单易得,有大规模生产应用的潜力,也有迁移到其他更廉价金属催化体系的可能。反应中涉及的许多元素(自由基捕获、多循环体系)也在反应体系设计方面给人带来一些启发。原文中提及探索反应可能机理所采用的实验也很有趣,全文值得一读。


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