Nature||一种重氮转移试剂的模块化点击化合物库用于化合物功能筛选

  • A+

大家好,跟大家分享一篇10月初发表在Nature上的文章,题目:Modular click chemistry libraries for functional screens using adiazotizing reagent(color: blue;">DOI:10.1038/s41586-019-1589-1)。本文的通讯作者是中科院上海{attr}3224{/attr}所的董佳家研究员,其主要研究方向:主族高价氟化物反应性能研究,涉及杂原子与氟元素成键,杂氟键在特定条件下的活化转化;以及该类化合物在合成方法学,材料化学,化学生物学中的应用。

点击化学反应在复杂环境下具有高度的可预测性,其在众多交叉学科已经取得广泛应用。其中铜(-炔烃环加成(VI)氟化物交换(100%。但是CuAAC反应中,由于叠氮化物试剂的潜在毒性和制备中涉及的爆炸危险,其可用性受到一定程度的限制。

图1:FSO2N3制备方法以及用于重氮转移反应中对一级氨基的官能团转换

 

本文的作者在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中,意外发现一种安全,高效合成罕见的硫(VI)氟类无机化合物FSO2N3(氟磺酰基叠氮)的方法(如图1a所示)。令人惊奇的是,该化合物能够在温和条件下,以数学计量(1:1)的形式,快速,正交的,将一级胺官能团转化为对应的叠氮基团,并且对该反应对于烷基,芳基,磺酰基取代的一级胺基同样有效(如图1bc所示)。进一步研究发现FSO2N3进行重氮转移后形成的FSO2NH2在两相条件下,会迅速水解分解为F-NH2SO3-。作者推测这个过程很有可能是该反应能够平衡转移充分的原因之一。

随后,作者以此为基础,从大量可得的一级胺官能团分子砌块出发,在96孔板内直接合成了对应的叠氮化合物库(共1224个)。该化合物库不需分离纯化可以和任意给定端炔化合物进一步在96孔板内进行环加成反应,进而直接进行功能筛选(图2)。在实现了砌块的极大多样性和链接的高度可预测性的前提下,建立了高度可预测的高通量合成模式。作者将这个新发现的,FSO2N3与一级胺类化合物的重氮转移反应称为第三个点击化学反应,把该过程命名为模块化的点击化合物库方法。该方法除了能够和已知组合化学方法例如DNA编码化合物库方法兼容之外,相比于之前的组合化合物库方法,该模式有几个突出特点:化合物库不以混合物的形式展示,可以直接应用于生物功能的表型筛选;由于点击反应的正交性和反应条件的生物相容性,可改造的前体分子范围极大;该过程对于不同结构的底物反应条件归一化,不需要分离纯化过程直接进行功能分子的筛选;流程简单,确证后的目标分子可以在极短时间内进行克级规模以上的放大,迅速推进。

图2:用微孔板胺库制备1224叠氮化物库和1224三唑库。


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0