含氮杂环是生物活性化合物中最普遍的结构之一，过渡金属催化C - N成键反应是其最有效的合成方法之一。金属-烯丙基中间体的胺化反应，烯烃的氧化胺化反应，C-H胺化，烯烃或丙二烯氢胺化反应是金属催化氮杂环合成中最广泛使用的方法。一般来说，金属催化的C-N键成环反应对于形成五元环和六元环是非常高效的，但是由于环间相互作用和键张力/扭转张力抑制环化，通过这些机制形成中等环(7-11元环)是非常困难的。许多重要的药物和生物活性天然产物都含有中等大小的氮杂环，这对于其合成是一个挑战(图1a)。

丙二烯氢胺化是一种很有吸引力的氮杂环形成方法，因为丙二烯官能团很容易从炔获得，且反应速度比相应的烯烃底物快。丙二烯氢胺化的产物还含有一个侧链烯烃，这对进一步的合成操作很有用。目前绝大多数方法只报道了五元环和六元环的形成。Hashmi和同事报道了金催化的丙二烯与苯胺底物形成七元环的氢胺化反应(图1b)。Buchwald报道了一种铜催化的烯烃氢胺化反应，可以从羟胺衍生物生成七到九元杂环(图1c)。

本文报道了2-膦基咪唑配体双金属铑(II){attr}3220{/attr}的合成(图1d)。这种新配合物对单金属铑催化剂无效的分子内丙二烯氢胺化反应具有催化活性，可以形成中等大小的环(7-11元环)和大环(12-15元环)。

作者之前报道了2-膦基咪唑衍生的双金属钯(I)和钯(II)配合物的合成及其在串联酮α-芳基化环化反应中的优异反应性。为了合成相应的Rh配合物，作者将2 -膦基咪唑配体1与[Rh(cod)Cl]₂反应，观察到单金属配合物2的形成(图2a)。络合物2不稳定，只能分离到与[RhcodCl]₂的共晶体(图2b)。当配体1与[Rh(cod)Cl]₂在甲醇中反应时，观察到微量的双金属配合物3，可能是通过甲醇氧化生成CO配体。当在DCE溶剂中，CO气氛下进行相同的反应时，双金属络合物3可以优异的收率(85%)分离出来。

3 的 X 射线晶体结构显示存在CO桥接配体，作者认为这是形成双金属配合物所必需的。配合物 3 中的 Rh-Rh 键距为 2.6227 Å，Rh-Rh 键的形式短缩比 (FSR) 为 1.05。这些数据表明金属足够接近以形成 Rh-Rh 键，其中 CO 配体将作为“酮状”配体，不会形成 2 电子、3 中心键。这种酮状 CO 配体促进两个 Rh(II) 中心的形成，M-M 键形成是每个金属的未配对电子引起的。DFT 计算的 Kohn-Sham 轨道支持金属-金属键的形成（图 2c）。 3 的 HOMO-3 和 HOMO-4 轨道显示两种金属之间共享的电子密度，证实配合物3包含金属-金属键。

作者发现络合物3使丙二烯氢胺化形成5元环和6元环，这是传统的单金属铑(I)催化剂上可以发生的反应(见图3)。由于络合物3一个扩大的配位球，含两个铑中心，作者进一步研究该催化剂是否能通过改变C-N键形成过程的几何形状来促成中环的形成。当底物4与络合物3进行氢胺化反应时，以良好产率得到了相应的7元环(图2d)。作者使用单金属络合物2或dppf + [Rh(cod)Cl]₂时，只有异构化的二烯产物6。二烯6可能是通过β-H消除而不是C-N还原消除形成的。

作者对反应条件进行了优化，发现三氟乙酸 (TFA) 对反应至关重要，并且酸负载量越高，催化速度越快。反应需要较高的温度以达到高产率。铑催化剂是必不可少的。确定最佳反应条件为在二氯乙烷中，浓度为5 mol% Rh催化剂和45% TFA，温度为80℃，反应18 h。

接下来，作者研究了该催化剂可以得到的杂环类型和环大小(图3)。结果表明，该催化剂可以有效形成5元和6元环。对于7元环有较好的底物兼容性。反应可以扩展到克级规模 (3.6 mmol) ，5a获得了 87% 的产率。8-10元环中等环和11-15元大环反应均可以高产率得到产物。

为了研究与催化剂3的反应机理，作者进行了氘代实验 (图4a)。作者发现在所有的丙烯碳上都掺入了氘。这表明这一机制可能涉及到三氟乙酸对Rh的氧化加成和Rh-氢可逆插入到丙二烯中生成金属烯丙基中间体。作者在催化剂3和底物5a-的粗反应混合物中观察到少量的二烯6。在杂环产物中氮的β位置处掺入了大量的氘（13%），这表明在 C-N 还原消除之前的反应中可能会发生二烯的可逆形成（图 4a），但从图 2d 中的反应中重新加入二烯异构体 (6) 的混合物未能得到 5a，需要进一步研究。

作者提出可能的机理（图4b）。双金属络合物3在TFA的O-H键上的初始氧化加成可以生成A或者B，这取决于氧化加成是发生在一个还是两个金属上。随后Rh-H可逆插入丙二烯，和胺亲核试剂的配位，脱去TFA，生成中间体C。在被还原消除之前，中间体C可以使氮亲核试剂与两个铑中心中的任何一个结合。虽然可以通过β-氢消除形成二烯中间体，但研究表明这一过程可能是可逆的。还原消除和C-N键形成生成中间体E，产物离去，催化剂3再生。

作者认为3的双金属结构可能是环化的关键因素。这可能是由于两种金属之间的电子流动降低了杂环形成的势垒。金属烯丙基和氮亲核试剂与这两种金属的配位也能使它们相互靠近，促进成环。含有两个铑原子的循环中间体的扩展环尺寸也可以帮助减轻抑制中等大小环的形成的跨环张力相互作用。

总之，作者发现了一个在丙二烯氢胺化反应中具有催化活性的二铑(II)络合物，该催化剂能够环化单金属铑催化剂无效的中等大小的环基底物，提供了一系列7- 15元杂环的合成途径。机理实验证实了双金属催化剂和酸在反应中的重要性，该反应经历了金属-氢插入，然后C-N还原消除的过程。

DOI：10.1021/jacs.1c10534