镍催化丙二腈衍生物对映选择性去对称化反应合成手性环状酮

  • A+
▲第一作者:Zhiwu Lu,Xu-Dong Hu;通讯作者:Wen-Bo Liu

通讯单位: 武汉大学化学与分子科学学院
论文DOI:10.1021/jacs.0c02075

全文速览


手性腈类化合物在现代有机合成和药物研发领域是一类具有较高价值的分子。近期,武汉大学刘文博团队,利用丙二腈衍生物对映选择性的去对称化反应,高效地合成了含有氰基手性季碳中心的环状酮类化合物。该过程利用镍催化芳基硼酸对炔的加成,随后立体选择性的对丙二腈的一个氰基官能团进行加成得到手性亚胺化合物,最后通过水解生成5-7元环的手性酮衍生物。

背景介绍


氰基作为一种药效团,在药物化学中扮演者重要的角色[1]。腈类化合物因其生物相容性和代谢稳定性能够促进极性相互作用,加强氢键作用,并改善分子的毒理学状况,因此越来越多药物和临床活性分子中发现有氰基官能团的存在。其中氰基α位若为季碳中心,则能够避免α位的氧化,释放剧毒的氰化物。此外,由于氰基也能够很容易的转化为其他的官能团,如羧酸、醛、胺、噁唑啉、哌啶等,在有机合成化学中也有着广泛地应用。

研究出发点


传统的合成含有氰基的手性季碳中心化合物的方法通常有,利用潜手性的腈类化合物发生不对称的Michael加成、aldol、Mannich反应,或者利用过渡金属催化的氰基α位的不对称芳基化、烯丙基化反应等,该类反应发展相对成熟,相关的例子也很多。通过去对称化反应制备手性腈化合物也是一种直接高效的方法,丙二腈衍生物原料简单易得,也能够避免氰基源的使用。然而,利用丙二腈衍生物发生去对称化反应合成含有季碳中心的手性腈类化合物的报道则相对较少,原因可能有三点:a)丙二腈化合物对过渡金属具有较强的配位亲和力可能会导致金属失活;b)氰基官能团体积较小,实现立体选择性的去对称化难度较大;c)在过渡金属存在的条件下,丙二腈可能会发生脱氰基分解反应。

受过渡金属催化的炔烃插入/加成化学的启发,作者设计了一种镍催化的分子间的芳基对炔烃插入反应,随后再发生分子内的去对称化,对氰基加成,成功的合成了含有季碳中心的手性腈化合物。

图文解析


作者首先使用苯硼酸和丙二腈1a作为原料,在Ni(OTf)2和Phox配体L1的催化下,成功的以93%的产率和94:6 er值得到了目标产物。随后通过对Phox配体的优化,发现配体的电子云密度增大对反应的产率和对映选择性影响较小,而使用贫电子的配体则会降低反应的转化率和立体选择性。除了Phox类配体,作者也尝试了双齿膦配体和双齿氮配体,但均没有得到更好的产率和对映选择性,最后将反应的温度从100℃降至80℃,能够以89%的产率和95:5 er值得到目标产物。值得注意的是,体系中若不加入水则反应不能正常发生。

之后作者分别对硼酸、丙二腈衍生物和环系大小进行了底物的扩展。首先,对于硼酸而言,对位连有吸电子和给电子的取代基均能以良好到优秀的产率、较高的er值得到目标产物,官能团的兼容性也很广泛。对于杂芳环硼酸也能给出满意的结果,尽管使用呋喃硼酸的er值较低。对于丙二腈这边炔基上的取代基,使用贫电子或富电子的芳(杂)环均能顺利地参与反应,此外连有双键的底物也能够得到目标产物。

值得注意的是,当取代基为甲基时,硼酸插入的区域选择性较差,除了能够以28%产率得到目标产物外,也会生成五元环的副产物3ja, 3j’a。氰基α位的烷基取代基对反应的影响较小,对于烷基的远端连有取代的芳环、双键、羰基,均能顺利的发生反应,以良好的对映选择性得到目标产物。而α位连有苯环时,对映选择性则较差3sa。除了五元环以外,作者通过对底物链长短的调节,也成功的完成了五元环和七元环产物的合成,其中五元环产物的立体选择性较差,而七元环就能以≥99:1 er得到目标产物。

除了苯硼酸以外,作者也比较了其他几种芳基源,其中使用硼酸三苯酯(PhBO)3PhBF3K能够得到相似的结果,而使用PhBpin在标准条件下则不能发生反应,原因可能是在没有碱的促进下,转金属化过程较慢。

为了证明反应的实用性,作者进行了克级规模的实验,能够以基本保持的产率和对映选择性得到目标产物。生成的手性腈化合物含有多个官能团,能够简单的进行转化,如选择性的还原羰基生成手性醇6a6b、利用格式试剂对羰基加成得到手性炔醇7、氰基水解得到酰胺8、aldol缩合得到并环化合物9

最后,作者通过一系列的实验研究提出了如下的反应机理。金属镍和配体配位后,在水的促进下与苯硼酸发生转金属化反应,得到芳基镍物种,该物种与三键进行配位,随后区域选择性的插入三键得到cis烯基镍物种III,随后经过可逆的cis/trans异构化过程[2]得到中间体IV,再选择性的插入氰基,得到中间体V,之后再经过水解得到活性催化剂和手性腈化合物。

总结与展望


以上,作者发展了一种镍催化的区域、对映选择性的炔烃加成环化串联反应,能够合成一系列含有氰基季碳中心的手性环状酮化合物。利用商业化的Ni(OTf)2和Phox配体,能够对丙二腈衍生物进行去对称化反应,以良好的产率和较高的对映选择性得到目标产物,反应具有广泛的官能团兼容性,为手性腈类化合物的合成提供了一种新的方法。

参考文献


[1] Wang, Y.; Du, Y.; Huang, N. A survey of the role of nitrile groups in protein-ligand interactions. Future Med. Chem201810, 2713−2728.
[2] Huggins, J. M.; Bergman, R. G. Mechanism, Regiochemistry, and Stereochemistry of the Insertion Reaction of Alkynes with Methyl(2,4-pentanedionato)(triphenylphosphine)nickel. A Cis
Insertion That Leads to Trans Kinetic Products. J. Am. Chem. Soc1981103, 3002−3011.


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0