引言

N,N′-羰基二咪唑（CDI）是有机合成中一类重要的羧酸活化试剂。CDI分子中的碳酰基受到两个咪唑环的活化而具有很高的反应活性，可与羧酸中的-COOH官能团反应，生成高活性的酰基咪唑中间体，进而与醇、胺等亲核试剂反应合成酰胺、酯及脲类化合物。与DCC、EDCI等同类缩合剂相比，CDI具有廉价易得、副产物仅有无害的CO₂和咪唑、后处理简便等优势，在制药工业和绿色化学领域应用日益广泛。

反应机理

CDI活化羧酸的过程是典型的多步亲核取代反应。CDI中咪唑的N原子具有一定碱性，与羧酸混合后迅速形成羧酸盐，羧酸根阴离子作为亲核活性物种对质子化CDI的羰基进行亲核加成/取代，生成混合酸酐中间体并释放一分子咪唑；该咪唑进一步对混合酸酐亲核加成/取代，最终形成酰基咪唑活性中间体。从净结果来看，相当于咪唑发生重排并消除一分子CO₂，反应在室温下即可顺利进行，最快15分钟内反应完全。酰基咪唑具有很高的反应活性，原位形成后无需分离，直接加入胺或醇即可实现一锅转化。反应过程中产生的咪唑本身扮演碱的角色，无需额外加入外源碱，胺的盐酸盐也可作为亲核试剂参与反应，体系非常简单。

主要应用方向

酰胺合成是CDI应用最广泛的领域。CDI与羧酸反应生成酰基咪唑后，与胺在温和条件下反应得到酰胺。在药物合成中，这一策略已得到大量应用。辉瑞公司在合成β-2肾上腺素能受体激动剂PF-610355时，采用CDI作为缩合剂，在十公斤量级规模上完成了苯乙酸与苯乙胺的缩合。近年报道的达普司他（Daprodustat）合成新工艺中，关键中间体经CDI活化后与甘氨酸乙酯盐酸盐通过一锅法反应，以92%的收率获得纯度>99.8%的目标产物，工艺总收率达84%。

酯合成方面，酰基咪唑与醇可在非常温和的条件下反应生成相应的羧酸酯。CDI还可用于合成脲类化合物，氨基甲酰咪唑中间体可进一步与另一分子胺反应生成对称或不对称脲。此外，CDI在肽合成中作为键合剂促进氨基酸间缩合形成肽键，在核苷酸修饰、聚合物功能化及表面固定化等领域也有重要应用。

优势与注意事项

CDI在大规模合成工艺中的应用频次仅次于EDCI。其核心优势在于：第一，反应条件温和，室温下即可完成羧酸活化，无金属参与，适合药物后期修饰；第二，副产物为CO₂和咪唑，均无毒无害，符合绿色化学理念；第三，酰基咪唑中间体具有一定稳定性，可分离纯化后用于后续转化。需要注意的是，CDI对湿气非常敏感，遇水会分解，反应需在严格无水条件下进行，尽量在惰性气体氛围中操作。此外，由于反应过程中会释放大量CO₂，需注意控制体系压力以确保安全。

结语

CDI以其温和、高效、绿色的特点，成为羧酸活化与酰胺/酯键构建的有力工具。随着新合成工艺的不断涌现和反应机制的深入理解，CDI在高附加值医药中间体合成、多肽制备及功能材料开发中展现出日益广阔的应用前景。了解其反应机理并合理设计工艺条件，将更好地释放这一经典试剂的潜力。

羧酸与CDI反应路径图