分享一篇发表在Nature上的文章，题目Facile induction of immune tolerance by an interleukin-2–TGFβ surrogate agonist。本文通讯作者是斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia教授。Garcia教授的研究方向是从受体-配体相互作用的结构与机制出发，利用蛋白质工程精准调控细胞信号，以理解疾病并开发新型治疗方法。

免疫治疗的一个核心难题是如何精准建立耐受：既抑制过敏和自身免疫反应，又不把整个免疫系统“一锅端”。在本研究中，作者提出了一种颇具工程学特色的思路——将 IL-2 与一种来源于蠕虫的低亲和力TGFβ模拟激动剂融合，构建出单链分子 TGM1–IL-2，在体内高效诱导抗原特异性外周诱导型Treg（pTreg），从而实现免疫耐受。

Treg细胞是维持免疫稳态的关键“刹车系统”。其中，胸腺来源Treg（tTreg）主要负责自身耐受，而pTreg则由外周成熟CD4+ T细胞在抗原刺激下诱导产生，更适合应对饮食抗原、共生菌、过敏原及新抗原等动态变化的环境。因此，若能在体内定向诱导pTreg，将为过敏、自身免疫和炎症性疾病提供新的治疗路径。

问题在于，pTreg分化需要两条信号协同：TGFβ通过 SMAD2/3 诱导FOXP3表达，IL-2通过STAT5 促进其扩增和功能成熟。二者在体外协同明确，但在体内难以直接联合应用，尤其TGFβ存在多效性、促纤维化和不理想药代等问题。

为此，作者设计了一个“与门”式共激动剂：只有在表达IL-2R的T细胞上，TGM1–IL-2 才能同时激活 IL-2–STAT5 与 TGFβ–SMAD2/3 两条通路。换句话说，它不是广泛释放抑制信号，而是把“耐受指令”精准送到正在响应抗原的T细胞上。

实验结果表明，在 OVA 和 MOG35–55 小鼠模型中，TGM1–IL-2 可在外周淋巴器官中将高达约80%的抗原特异性 CD4+ T细胞转化为 FOXP3+ pTreg。这些细胞不仅数量多，而且功能稳定，表现出RORγt高表达、IL-10分泌增强、CD103/CTLA4/ICOS/TIGIT/CD39等分子上调，呈现出活跃扩增、强抑制、可迁移的效应样表型。

更重要的是，这些 pTreg 并非徒有其表，而是真正具有免疫抑制功能。在 OVA诱导的过敏性气道炎症和食物过敏模型中，TGM1–IL-2 显著降低 IgE、嗜酸性粒细胞浸润和组织炎症；在 MOG35–55 诱导的EAE模型中，则明显减轻神经炎症和疾病评分。也就是说，这一策略不仅能诱导 pTreg，还能把这种细胞转化为真正的体内耐受保护力量。

机制上，作者进一步证明：IL-2信号并非可有可无的辅助因素，而是决定pTreg扩增和功能成熟的关键。 当融合蛋白中的 IL-2 被改造成失去信号能力的版本后，虽然仍可部分诱导 FOXP3，但 pTreg 的数量、增殖能力、IL-10表达及疾病保护作用都明显下降。单细胞转录组分析也显示，TGM1–IL-2 诱导的 pTreg 富集了 RORγt+结肠样Treg程序，兼具迁移与组织抑炎特征。

这项研究的意义在于，它展示了一种不同于传统“广谱免疫抑制”的新策略：不是粗暴关停免疫，而是将特定抗原反应中的CD4+ T细胞重新编程为耐受性pTreg。 对过敏、炎症性肠病、自身免疫病乃至抗原特异性免疫干预而言，这种“精准策反”式设计具有很强的转化潜力。

本文作者：YSL

责任编辑：WYJ

DOI：10.1038/s41586-026-10208-0

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10208-0