导读： PROTAC（蛋白靶向嵌合降解分子）是近年来最热门的药物发现策略之一，其核心挑战在于高质量分子砌块的合成与供应。本文介绍PROTAC的设计原理、核心组件需求，以及纳孚生物在PROTAC相关合成服务中的能力。

PROTAC是什么？

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，靶向蛋白质降解嵌合体）是一类异双功能小分子，由三部分组成：

1. 靶蛋白配体（POI Ligand）：与目标蛋白（靶蛋白/POI）结合；

2. E3连接酶配体：招募特定E3泛素连接酶（常用VHL或CRBN）；

3. 连接子（Linker）：连接两端配体，决定三元复合物的构型。

作用机制： PROTAC同时结合靶蛋白和E3连接酶，形成三元复合物，驱动E3连接酶将泛素链转移到靶蛋白上，被泛素化的靶蛋白随后被26S蛋白酶体识别并降解。更重要的是，PROTAC分子在催化过程中被释放，可循环使用，以催化量就能实现靶蛋白的持续降解。

为什么PROTAC备受关注？

突破"不可成药"蛋白的瓶颈

传统小分子药物需要占据靶蛋白的活性口袋，对于"无口袋"蛋白（如转录因子、骨架蛋白、KRAS等）束手无策。PROTAC只需结合靶蛋白任意表面，不需要深口袋，大大拓展了可成药靶标范围。

更深的抑制效果

• 传统抑制剂需保持药物浓度以持续抑制靶蛋白活性（需要与靶蛋白竞争活性位点）；

• PROTAC使靶蛋白被彻底降解，即使停药后，需等到新蛋白合成才能恢复功能，作用更持久。

克服耐药突变

当靶蛋白发生活性位点突变时（如BTK C481S耐伊布鲁替尼），传统抑制剂失效，但PROTAC仍可通过结合突变体的其他位点驱动其降解。

PROTAC设计的关键砌块

1. E3连接酶配体

纳孚生物提供多种VHL配体、CRBN配体及其活化酯/胺的定制合成，支持Boc保护/脱保护、手性拆分等复杂步骤。

2. 连接子（Linker）

Linker的长度、柔性和化学性质直接决定PROTAC的三元复合物构型与降解效率：

• PEG连接子：水溶性好，柔性高，是最常用选择；

• 烷基链连接子：疏水性，适合需要特定构型的靶标；

• 含哌嗪/哌啶连接子：可调pH响应性，有潜力实现条件性降解。

纳孚生物常备多种规格PEG连接子砌块（PEG2～PEG12），以及胺、羧酸、NHS酯、叠氮、炔基等活化端基，支持一站式组装。

3. 靶蛋白配体

靶蛋白配体通常来自已知抑制剂，纳孚生物支持：

• 已知抑制剂母核的合成及改造（引入胺/酸用于连接）；

• 保留结合活性的前提下，优化连接位点的结构修饰。

纳孚生物的PROTAC相关合成能力

行业动态

2026年上半年，FDA已批准多款PROTAC进入临床III期，其中ARV-471（雌激素受体PROTAC，Pfizer/Arvinas）已成为乳腺癌治疗的重要候选。PROTAC相关的分子砌块需求正在快速增长，国内CRO/CDMO对高纯度、有质量保证的PROTAC砌块供应商需求旺盛。

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