硼酸酯的单或二氟甲基化

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   有机氟化合物的应用已经越来越广泛了,特别是在医药和农用化学品这方面。将单,二,三氟甲基引入到农药和医用药物中可以增强其代谢稳定性,亲酯性和对靶点的结合能力。CF3是最常见的被引入基团,尽管已经有许多的文章报道了CH2F和CHF2的合成方法,但是它们大部分都是自由基反应,都会导致产物的外消旋化,这对于不对称合成来说是一个难题。最近,Aggarwal课题组就报道了一种基于Matteson反应在具有对映体性的硼酸酯中引入CH2F和CHF2基团,再通过后续转化得到具有良好对映性的单氟甲基化物和二氟甲基物(Scheme 1A)。

作者根据自己之前的报道的指导下,使用LDA处理了硼酸酯1和氟碘甲烷的混合物(Scheme 3)。以百分之90的收率获得了氟硼酸酯2,氟硼酸酯2的色谱不稳定,但是经过简单的水处理之后就进行后续的转化了。

在确定了前体的合适反应条件后,作者就把注意力转移到了氟硼酸酯的脱硼步骤上了。通常情况下都是使用的XF/H2O(X= Cs,nBu4N)进行脱硼,但这会导致原料在100°C的高温下分解。另外的一种用H3PO4酸性条件下脱硼也会导致α消除。最后作者使用了基于自由基的方法来脱硼,在筛选了条件之后,选择了在CH2Cl2中使用TFA和4-tBu-邻苯二酚可得到相应的烷基氟化物(Scheme 4),但是只能在惰性气体的保护下进行反应,否则会导致硼酸酯的氧化生成醛。

接着作者对反应底物进行了拓展,开始研究了不同的芳环硼酸酯,无论是缺电子/中性(3a-3e)还是富电子(3f-3i)芳族化合物都能以高的产率得到产物。

脱硼化反应也能用于全氟化产物3j的合成,但是由于其很高的挥发性使得其分离变得困难。氨基酸衍生物也是合适的底物(3k,3i)。该反应对酸敏感的Boc保护基也有很好的耐受性。该反应也可用于胆固醇和石胆酸的衍生物(3p,3r),同样3p 3r也没有观察到非对映选择性的改变。

之后作者又开始了二氟甲基化的研究,根据之前报道了的酮类化合物氟化的反应,通常需要反应3-4小时。

确定了条件之后作者就开始了底物的拓展,反应条件相比于单氟化增加了氟化试剂的用量,无论是富电子/电中性的(4a-4c),还是缺电子的芳香环化合物(4d-4g)以及一系列其他官能团(4h-4i)的初级硼酸酯底物,都有可以兼容该反应。与单氟化相比二氟化的产率来说都有不及,底物范围也更有限,作者也在开发出新的方法来完善这一过程。

DOI: 10.1002/anie.202002246


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