芳香腈是制备药物、染料、塑料及合成纤维的重要结构单元，这类结构也广泛存在于复杂的天然产物分子中。而说起芳香腈的构建方法，大家一定会想到Sandmeyer反应。1884年，瑞士化学家Sandmeyer将芳香重氮盐与CuCN混合，反应经历单电子转移（SET）机理，消除一分子N2后形成芳基自由基，最终得到芳香腈产物，反应过程中需消耗化学计量的CuCN。除此之外，Rosenmund-von Braun反应也可实现类似的转化，卤代芳香烃与过量的CuCN混合，反应在高沸点的极性溶剂（DMF、硝基苯、吡啶等）中加热回流进行。
Sandmeyer反应与Rosenmund-von Braun反应（图片来源：参考资料[1]）
以上方法不仅可用于实验室中少量合成芳香腈，还能实现扩大规模的工业化生产，但均需使用（超）化学计量的{attr}2133{/attr}氰化物CuCN作为氰基化试剂，反应结束后产生大量的过渡金属盐，为后续处理带来不便。另外，Rosenmund-von Braun反应体系需加热至150-250 ℃，这种苛刻的反应条件导致许多敏感的官能团无法兼容，限制了底物的适用范围。
随后，人们相继发展了Pd、Ni、Cu等过渡金属催化（拟）卤代芳香烃的氰基化过程，反应以廉价易得的NaCN、KCN等作为氰基化试剂，降低了过渡金属盐的用量。不过，CN-的配位能力较强，有时会毒化过渡金属催化剂，因而仍旧需要较高的催化剂负载量，加上相应的氰基化试剂毒性较高，大规模使用时还存在安全隐患。为此，人们使用毒性较低的K4Fe(CN)6替代以上氰基化试剂，甚至借助无需使用氰化物的体系（如DMF/NH3、CH3NO2作为氰基前体，在Cu(II)盐的作用下原位形成氰基活性物种）完成了芳香腈的合成，但后者需要在高温条件下进行。
过渡金属催化（拟）卤代芳香烃的氰基化（图片来源：参考资料[1]）
除了亲核氰基化试剂，人们还设计了多种亲电氰基化试剂。今天给大家介绍一篇2015年发表于化学期刊J. Am. Chem. Soc.的文章，美国勃林格殷格翰制药公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.）的Jonathan T. Reeves博士团队在药物研发过程中发现了一种全新的亲电氰基化试剂——二甲基丙二腈（DMMN）。这种试剂可以实现一系列芳基格氏试剂与芳基锂试剂的高效氰基化，相比以往构建芳香腈的方法，反应条件也更加温和。而说起作者发现这种氰基化试剂的过程，还有一段发人深省的故事，药明康德化学平台就借此机会为大家娓娓道来。
图片来源：参考资料[2]
亲电氰基化试剂是一类氰基与电负性较大的原子或基团直接键连，导致氰基形式上显电正性的氰化物。这类试剂反应活性较高，可与有机金属试剂发生亲电氰基化反应。早期法国化学家Victor Grignard便以氰基与卤素键连的ClCN、BrCN作为亲电氰基化试剂，与芳基格氏试剂混合得到相应的芳香腈，无需使用过渡金属催化剂，反应条件也相对温和。尽管Grignard先生规避了使用毒性较高的亲核氰基化试剂，但ClCN、BrCN同样具有很高的毒性。
ClCN、BrCN作为亲电氰基化试剂与芳基格氏试剂反应（图片来源：参考资料[2]）
后续人们又设计了PhOCN、TsCN、N-氰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺（NCTS）等氰基与O、S、N等键连的亲电氰基化试剂，其与芳基锂或芳基格氏试剂反应同样可完成氰基化过程。德国慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universität München）的Paul Knochel教授团队以TsCN作为氰基化试剂，将氰基化反应的底物适用范围拓展至反应活性更低的有机锌试剂。这类亲电氰基化试剂的毒性显著降低，但大多未实现商品化，仍旧需要从毒性高的ClCN、BrCN或NaCN出发制备，部分试剂（如PhOCN、TsCN）在常温下不稳定，还需低温保存。
氰基与O、S、N等键连的亲电氰基化试剂与芳基锂、芳基格氏试剂反应（图片来源：参考资料[2]）
DMMN是一种更为廉价、商品化的固体，相比于其他氰基与杂原子键连的氰基化试剂，DMMN中氰基与C原子键连，化学性质更加稳定，与此同时毒性也较低。在某种药物的研发过程中，他们需要将药物中间体1转化为2。尽管使用以往发展的氰基化手段均可以顺利实现，但考虑到安全因素及后期生产成本的问题，他们仍旧希望发展一种更可靠的方法来完成这一转化。
DMMN作为亲电氰基化试剂与芳基锂、芳基格氏试剂反应（图片来源：参考资料[2]）
以往发展的氰基化反应完成1的氰基化转化（图片来源：参考资料[2]）
作者在查阅文献的过程中发现一项1930年发表在化学期刊Ber. Dtsch. Chem. Ges.上的工作，芳基三氯甲基酮亚胺在碱KOH的作用下可去质子化并消除CCl3，得到芳香腈产物，而相应的酮亚胺可通过芳香烃与三氯乙腈（Cl3CCN）发生Friedel-Crafts反应制得。这种芳香酮亚胺向芳香腈的转化得益于CCl3-具有良好的离去性，消除过程高效、选择性好，但Friedel-Crafts反应则仅适用于富电子的芳香烃，亚胺化时还存在区域选择性的问题，药物中间体1便不适用于这种转化。
从Cl3CCN出发实现芳香烃的转氰基化（图片来源：参考资料[2]）
他们还将1转化为相应的格氏试剂1a，尝试其与Cl3CCN发生亲核加成制备芳香酮亚胺4，但Cl2CCN-同样具有良好的离去性，亲卤过程为主要反应途径，最终仅得到相应的氯化产物。如此看来，这种从Cl3CCN出发实现转氰基化的过程并不是想象中那样简单。
1a与Cl3CCN反应制备芳香酮亚胺4的初步探索（图片来源：参考资料[2]）
作者设想在Cl3CCN的基础上对氰基化试剂进行结构改进，将其中两个Cl原子换作甲基，第三个Cl原子同样换作甲基（tBuCN）虽然可抑制以上亲卤反应途径，但强给电子的tBu会导致氰基的亲电活性大幅度削弱，芳基格氏试剂对其亲核加成十分困难，因而将另一个Cl原子换作其他吸电子基团（EWG）或离去基团（LG）修饰的亚甲基可适当增加其亲电活性，由此便得到两种新戊腈合成子。这两类结构均存在一定的空间位阻，还可以降低芳基格氏试剂亲核加成的速率，避免过度加成。形成亲核加成中间体后，两者又可分别通过α-消除及E2消除途径得到芳香腈产物。
新戊腈结构转氰基化试剂的设计思路（图片来源：参考资料[2]）
于是，他们对一系列符合以上新戊腈结构特征的分子进行考察。相比于其他结构，第三个Cl原子换作CN时反应效果得到显著改善，DMMN可在低温条件下高效、快速实现芳基格氏试剂1a的转氰基化。1a对DMMN亲核加成后发生α-消除，形成的异丁腈副产物为液体，通过结晶便可轻松除去。
不同转氰基化试剂反应效果的考察（图片来源：参考资料[2]）
作者还进一步探究了两组甲基对DMMN反应活性的影响，对比三至六元环烷基取代的1,1-二甲腈参与转氰基化的情况。除了环丙基-1,1-二甲腈，其他二甲腈均可顺利发生转氰基化，环戊基-1,1-二甲腈的环张力最小，反应效果最为出色。当两组甲基换作苄基时，其空间位阻增大，产率略有下降。综合考量多种因素，他们最终选择结构简单的DMMN作为亲电氰基化试剂。
不同1,1-二甲腈参与转氰基化的情况（图片来源：参考资料[2]）
DMMN适用于多种不同芳基格氏试剂、芳基锂试剂的亲电氰基化，反应的官能团兼容性好，大部分底物能以良好至优秀的收率得到目标芳香腈产物。底物的空间位阻对反应效果没有明显的影响。对于芳基格氏试剂，无论使用市售的样品还是借助Paul Knochel教授发展的碘（溴）代芳香烃与iPrMgCl镁-卤交换的方法进行原位制备，转氰基化过程都可以顺利进行。不同方法制得的芳基锂试剂同样如此。
市售芳基格氏试剂的转氰基化反应（图片来源：参考资料[2]）
从碘代芳香烃出发原位制备的芳基格氏试剂参与转氰基化反应（图片来源：参考资料[2]）
从溴代芳香烃出发原位制备的芳基格氏试剂参与转氰基化反应（图片来源：参考资料[2]）
从溴代芳香烃出发原位制备的芳基锂试剂参与转氰基化反应（图片来源：参考资料[2]）
导向基团参与芳香烃的C-H键锂化及转氰基化反应（图片来源：参考资料[2]）
不得不说，假使Jonathan T. Reeves博士“安于现状”，仅沿用以往发展的氰基化方法推进研发项目的进行，可能就此便与DMMN失之交臂。有些科学发现源自内心的“不安分”，或许您也可以称之为“好奇心”。
参考文献：
[1] Jinho Kim et al., Synthesis of Aromatic Nitriles Using Nonmetallic Cyano-Group Sources. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11948.[2] Jonathan T. Reeves et al., Transnitrilation from Dimethylmalononitrile to Aryl Grignard and Lithium Reagents: A Practical Method for Aryl Nitrile Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9481.[3] Pazhamalai Anbarasan et al., Recent Developments and Perspectives in Palladium-Catalyzed Cyanation of Aryl Halides: Synthesis of Benzonitriles. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5049.[4] Qiaodong Wen et al., Copper-Mediated Cyanation Reactions. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 1271.
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