手性β-二取代-α-氨基酸是一类重要的分子结构单元，在有机合成、药物化学和生物化学中应用广泛，例如可以作为化学探针来研究特异性多肽的结构与活性的构效关系。目前化学家们已经发展出了多种不对称合成这类手性分子的方法，其中过渡金属催化的甘氨酸席夫碱的不对称烯丙基烷基化反应是一种高效且具有很大应用价值的合成方法(图 1a)。但是传统的烯丙基烷基化反应需要使用活泼的烯丙基试剂，不可避免地需要预先引入离去基团，增加了额外的官能团转化和相关的后处理过程，从而降低了整体的合成效率。

图1 过渡金属催化不对称烯丙基烷基化反应合成β-支链α-氨基酸

基于钯催化的烯丙基碳氢键活化，可以用简单易得的烯烃作为烯丙基试剂，提高了烯丙基取代反应的步骤经济性。近些年来，龚流柱课题组一直致力于钯催化烯丙基碳氢键的不对称官能团化反应研究，发展出钯/手性磷酸和手性亚磷酰胺-钯配合物等催化剂体系，成功实现了α-烯烃烯丙基碳氢键的不对称氧化、胺化和烷基化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12218; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12732; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 16032; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14354; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58,16806; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 10616)。最近龚流柱课题组与浙江大学洪鑫课题组合作详细研究了手性亚磷酰胺-钯配合物催化的α-烯烃烯丙基碳氢键的不对称烷基化反应机理(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5824)。实验和DFT计算结果表明在反应过程中α-烯烃和苯醌可以同时配位到手性亚磷酰胺-零价钯配合物上，生成配位不饱和的零价钯配合物活性中间体（图 1b）。该中间体通过质子和电子对协同转移过程使α-烯烃烯丙基碳氢键断裂，生成具有亲电性的π-烯丙基钯中间体，然后与不同的软亲核试剂反应形成烯丙基碳氢键烷基化产物。反应的区域选择性和双键顺反选择性和亲核试剂的结构密切相关。其中，亲核试剂的几何构型及与钯的配位能力是影响反应区域选择性和双键顺反选择性的主要因素。在这些前期工作的基础上，龚流柱课题组发展了1,4-二烯与甘氨酸席夫碱的烯丙基碳氢键不对称烷基化反应，为合成含有Z-式双键的手性β-二取代-α-氨基酸衍生物提供了高效方法(图 1b)。

首先以甘氨酸席夫碱1a和1,4-二烯2a作为底物，以磷酸钾作为碱和百里醌作为氧化剂进行条件筛选。用3，3’-二取代的BINOL型手性亚磷酰胺L1-L4作为配体，反应都可以顺利进行，得到Z-式烯基取代的氨基酸酯3a。反应的非对映选择性和立体选择性在一定程度上依赖于手性亚磷酰胺配体的N-取代基的变化。该反应对碱敏感，除使用碳酸钾得到一定产率外，三乙胺、醋酸钾、碳酸铯等作碱时，反应的收率都在10%以内。使用大位阻氧化剂，如2,5-叔丁基苯醌可以减少副反应的发生，进而提高反应收率。在反应结束后，将混合物用15%柠檬酸水解，然后加入苯甲酰氯和氨基酸酯发生酰化反应，得到更加稳定的产物4a，它的Z / E-和立体选择性与3a相比没有改变（表1）。

on style="white-space: normal; margin-top: 10px;">表1 反应条件筛选

表2 不对称烯丙基碳氢烷基化反应的底物拓展

如图2所示，此类反应还可用于其它功能分子的合成。在最佳反应条件下，把甘氨酸席夫碱1a和1,4-二烯2m的反应放大到1 mmol，也可顺利生成烷基化产物3q。用15%柠檬酸水溶液水解3q生成伯胺，随后与Weinreb酰胺发生分子内胺交换反应形成内酰胺5，两步总收率为51%，非对映选择性和Z/E比例均大于20:1。用硼氢化钠（NaBH₄）还原六元环内酰胺骨架上的甲酯，得到伯醇，再和叔丁基二苯基氯硅烷反应保护伯醇，最后用Pd/C催化氢化顺式1,3-二烯，三步以31％总收率，90％ee的对映选择性得到可用于合成吲哚唑烷223V的关键中间体6。

在之前的研究基础上，他们提出了该反应可能的机理（图3）。首先，烯烃、2,5-二叔丁基苯醌、零价钯以及手性亚磷酰胺配体形成配合物I，然后经过质子和电子对协同转移过程（TS-2）断裂烯丙基碳氢键，生成烯丙基钯中间体II。随后中间体II与甘氨酸席夫碱1a发生转金属化反应，得到可相互转化的π-烯丙基钯中间体III和IV的混合物。在这两个中间体中，席夫碱的羰基氧与π-烯丙基钯配合物的钯配位。亲核试剂1a通过球内过渡态模型（TS-3）进攻π-烯丙基钯中间体，得到与实验结果吻合的Z/E-选择性和立体化学选择性。由于二苯亚甲胺基基团与配体上芳基取代基的空间排斥，使其远离亚磷酰胺配体，促使甘氨酸席夫碱从Si面进攻S-顺式π-烯丙基钯中间体IV，得到（R，S）构型的产物3，以及再生的零价钯配合物。

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生王天赐为文章的第一作者，龚流柱教授为通讯作者，汪普生特任副研究员为共同通讯作者。详细内容见：Tian-Ci Wang, Pu-Sheng Wang*, Liu-Zhu Gong*. Palladium-catalyzed Asymmetric Allylic C–H Alkylation of 1,4-Dienes and Glycine Schiff Bases. Sci. China Chem., 2020, doi: 10.1007/s11426-019-9687-1。