on style="text-indent: 0em; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">(-)-Batrachotoxin（1）是从南美叶毒蛙属箭毒蛙皮中分离得到的一种高氧化态的甾体剧毒生物碱，其可以特异性地稳定电压依赖性钠离子（NaV）通道。与1同时分离的(-)-batrachotoxinin A（2）的效价明显降低，但后者易转化为1或其他batrachotoxinin类似物。由于(-)-batrachotoxinin A（2）的复杂结构和独特性，其引起了有机合成界的广泛关注。1972年，Imhof等人利用11α-乙酰氧基孕酮完成了2的半合成；后来，Kishi课题组报道了2的消旋体的首次全合成；而Du Bois课题组通过自由基串联{attr}3221{/attr}完成了(-)-batrachotoxin（1）全合成，并发现其类似物可以作为研究NaV动力学性质的有用工具。北京大学罗佗平教授课题组一直对高度氧化的甾体充满兴趣，加之batrachotoxin（1）资源贫乏，促使作者开发合成(-)-2的新方法。如Figure 1所示，作者设想通过3中C17-C20位烯烃的单线态氧烯反应引入2中C20位羟基；七元内酰胺环可以由醛4通过还原胺化/酰化/环化序列构建，而在还原过程中同时构建出C11位羟基。通过C18和C21的连接，作者发现了4的隐含对称性并提出关键中间体5，其可以由6得到。通过这种局部去对称化策略可以显著简化目标结构。而前体6可以由溴化物7与已知的二酮8通过光致氧化还原偶联产生。近日，罗佗平教授课题组完成了(-)-batrachotoxinin A（2）的全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b12882）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
对映体7的制备和关键偶联步骤的考察（Scheme 1）：作者以对映体纯的(+)-9为原料，其与乙烯基锂试剂加成、脱保护得到中间体10；再经缩酮化、溴代得到α-溴代甲基酮7。虽然二酮8未能与α-溴代酮7进行SN2反应，但开环自由基取代策略效果很好。为了减少脱溴副产物（11）的生成并提高7的转化率，作者用过量的8（4 eq.）和H2NCH2CH2NMe2·HOTf（1 eq.）进行光致氧化还原偶联反应，得到偶联产物6。经过条件筛选，作者发现在-98 ℃下，向6的THF溶液中滴加t-BuLi（4 eq.）可以最大收率得到5，其结构经单晶X射线衍射确证，该过程的主要副产物为直接脱溴副产物（13）以及阴离子与另一羰基加成的副产物（12）（5:12:13=3:1:3）。随后，5经过原位保护得到甲硅烷基醚14，其经双羟化得到{attr}3135{/attr}15。然后，用Pb(OAc)4处理15得到开环产物醛16，其再经还原胺化引入C18位氨基得到胺17。然而，通过单晶X射线衍射分析确定的主产物并非预期的非对映异构体，因此，作者将注意力转移到以其他方式确保正确的C11位手性中心上。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在设计全合成的替代路线时，作者设想通过羟基导向的还原反应构建正确的C11位手性中心（Scheme 2）。首先，通过Saegusa氧化将14转化为烯酮18。经过条件优化，作者用DIBAL-H还原C18位羰基，然后用过量的LiAlH4脱除TMS保护基并还原C11位羰基得到三醇19；用丙酮叉保护其C14和C18位羟基，再选择性臭氧分解二取代的烯烃，然后用NaBH4原位还原得到三醇21。21经p-TsOH脱除丙酮叉得到1,2-二醇后，进行“一锅法”Grieco-Nishizawa消除C20位羟基引入C17-C20位双键得到22，其经“一锅法”去质子化和氧化裂解得到醛24。随后，作者通过“一锅法”还原胺化、酰化和环化得到25，从而构建出完整分子骨架。接下来，作者将25进行C17-C20位双键经单线态氧烯反应，然后用乙酸酐处理得到醛26，其与甲基格氏试剂亲核加成引入C21位碳原子得到主要的非对映异构体27。最后，27经过LiAlH4还原和酸促进的脱保护得到目标化合物(-)-2，其理化数据与文献报道的一致。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
北京大学罗佗平教授课题组通过关键的光致氧化还原偶联和局部去对称化策略完成了(-)-batrachotoxinin A的不对称全合成。在构建出高氧化态的甾体骨架后，作者通过一系列氧化还原操作得到克级规模的后期中间体并最终合成了(-)-batrachotoxinin A。此外，作者开发的合成策略（即两个处于高氧化态的片段的光致氧化还原偶联和分子内环化）还可以扩展到其他高氧化态天然产物的合成中。
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