双芳基骨架普遍存在于具有生物活性的天然产物分子中、在农药、医药、涂料、染料以及材料领域应用亦十分广泛，发展绿色、高效的方法构建双芳基骨架成为现代有机合成方法学中的重要内容。Ullmann双芳基偶联作为一种经典的方法得到了广泛的应用，但是目前芳基磺酸酯之间的直接Cross-Ullmann反应仍未见相关报道。威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix等报道了一种通过Pd/Ni双催化体系，通过在反应中加入Zn还原剂和添加剂LiBr，实现了这种磺酸酯的交叉偶联反应的一般解决方案(图1，scheme B)，同时也阐明对该反应的反应机理的研究。该反应具有广泛的范围且收率良好，如图2所示（33个实例，65%±11%平均产率）。

图1：芳基磺酸酯的交叉偶联反应的一般解决方案

图2：芳基磺酰酯交叉偶联的底物范围的筛选

作者对芳基磺酸酯的Cross-Ullmann反应的条件优化，如图3所示：通过对甲氧基酚基三氟甲磺酸和对甲苯磺酸化的苯酚作为反应物，以1 mol % NiCl₂(dme)和1 mol %PdCl₂，dppb(1,4-双（二苯膦）丁烷)和2,2’-联吡啶作为配体。加入2.0 eq.的Zn金属作为还原剂，4.0 eq. 的LiBr作为添加剂，在40 ℃的DMF中反应，能以76 %的收率得到目标产物。反应条件筛选结果显示，当反应中不加入NiCl₂(dme)和L1时，反应的收率＜5 %；当反应中不加入PdCl₂和dppb时，反应的收率为58 %。当反应中的还原剂选择Mn或者Zn，目标分子收率＜5 %。当反应添加剂选择NaBr，KBr代替LiBr，反应收率都有所降低并且当反应中添加剂为ZnBr₂时或者不添加LiBr，目标产物的收率＜8 %。

图3：芳基磺酸酯的Cross-Ullmann反应的条件优化

作者基于以上反应的数据,同时对该类反应的进一步研究(设计一系列的对照试验)及相关的文献报道，提出了镍/钯协同催化偶联的反应机理。

图4：Ni/Zn/Pd协同催化芳基磺酸酯的Cross-Ullmann反应的可能机理

on style="text-indent: 2em;">如图4所示：Ph-OTs通过切断芳基和OTs之间的C-O键氧化加成到Ni催化剂上，随后在Zn还原剂作用中，加成到Ni催化剂上的芳基转移到Zn上，生成Ph-ZnX；Pd⁰(dppb)在LiBr辅助中活化Ar-OTf上的C-O键进行氧化加成，得Pd^II(dppb)-ArBr，随后和Ph-ZnX反应，将Zn上的芳基转移到Pd催化剂上，随后通过还原消除进行偶联反应，得到双芳基产物。反应机理研究结果显示，Pd催化剂对芳基三氟甲磺酸底物有较好的选择性，Ni催化剂对甲苯磺酸芳基酯底物有较好的选择性，同时反应中通过Zn还原生成的芳基锌中间体进行芳基转移反应，同时Pd催化剂明显改善了芳基锌中间体的消耗。

综上，我们报道了两种不同芳基磺酸酯在镍和钯多金属催化体系下发生的Cross-Ullmann反应，该反应具有一般性的，在以酚类是最方便的起始原料的情况下用于合成双芳基偶联特别有用。

Ref: 

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 24, 10634–10640

Doi: 10.1021/jacs .0c04670