Nat. Catal.:催化剂控制六重立体选择性

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on style="white-space: normal; line-height: 1.75em;">阻转异构(atropisomerism)是立体异构中的旋转异构现象之一,广泛存在于天然产物、药物分子、手性催化剂以及手性配体中。阻转异构体也称位阻光活性异构体,它是由于围绕单键的旋转受阻碍,一组构象异构体可以被互相分离,从而形成新的化学物种。其中最典型的例子就是邻取代联芳基类化合物(图1a);此外,在极低的温度下,正丁烷单键的旋转也会导致构象状态进一步分化为三种构象立体异构体(图1b);以及C(sp2)-C(sp3)轴旋转受阻的天然产物(如 cordypyridones,图1c)。然而,Michinori Ōki开创的含有C(sp2)-C(sp3轴的阻转异构体有六种不同的立体异构体(图1d),这些立体异构体是由单键旋转受阻以及其它立体单元的影响产生的。受Ōki阻转异构体的启发,让人不禁想起分子马达和具有高价立体中心(high-valent stereocentres)的异构体,因此如何立体选择性地合成这些化合物至关重要。


近年来,瑞士巴塞尔大学Christof Sparr教授一直致力于开发新的方法来立体选择性地合成轴手性化合物。例如,催化剂控制的聚酮化合物发生非经典环化反应来合成邻位四取代的轴手性联芳基化合物(Nat. Catal., 20192, 925–930);中心手性向轴手性的转换策略(Angew. Chem. Int. Ed., 201857, 7136–7139);催化剂控制多轴体系阻转异构体的发散性合成(ACS Cent. Sci.20184, 656–660);立体选择性芳烃醛缩合策略(Angew. Chem. Int. Ed., 201655, 7261–7264;Angew. Chem. Int. Ed., 201453, 5458–5461)。在此基础上,Christof Sparr教授课题组通过铑催化的[2+2+2]环三聚策略,成功地实现了催化剂控制的旋转受阻的C(sp2)-C(sp3) 轴的六重立体选择性合成。此外,通过使用不同的配体体系,还能高效、高选择性地合成六种立体异构体中的四种。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 构象分析。图片来源:Nat. Catal.

首先,作者以自制的三炔基底物1a为模板底物,探究了铑催化的[2+2+2]环三聚反应(图2a),结果显示rac-SEGPHOS配体能够成功地构建C(sp2)-C(sp3)轴的阻转异构体2a,获得了三对外消旋非对映异构体。随后,他们通过NMR光谱鉴定其比例为1:1.3:1.5,对应于六种阻转异构体的比例分布为13:17:20:20:17:13。值得注意的是,这三对外消旋非对映异构体均可以通过薄层色谱分离,其构型分别为顺叠(synperiplanar,sp)、邻位交叉(clinal,c)和反叠(antiperiplanar,ap)(相对于邻位羰基)。随后,作者使用高效液相色谱法(HPLC)拆分了这三对对映体,并在室温下观察到异构体在2-16 h内的缓慢相互转化,这表明了 (+ap) ⇆ (+c) ⇆ (+sp) ⇆ (−sp) 的平衡转化顺序,反之亦然。然而,(+ap) ⇆ (-ap) 异构体的直接对映异构化并没有在NMR实验中检测到,而其它的观察结果均被NMR研究证实,并建立了73-110 kJ mol−1的键旋转势垒(图2b)。此外,在与有机合成相关的温度下,该六步分子体系中围绕立体对称轴的旋转速度减慢但没有被阻止。尽管如此,当阻转异构体2a中引入羰基时,阻转异构体 2b 的六个键旋转势垒均明显增加(> 110 kJ mol−1),同时也增加了旋转受阻的 C(sp2)C(sp3)轴的构型稳定性(图2c)。

图2. 六重立体异构体的过渡动力学系统。图片来源:Nat. Catal.

由于产物2b具有相当的构型稳定性来避免任何干扰性的阻转异构化过程,因此提供了一种通过催化剂控制来解决六重立体异构选择性的方法。为此,作者考察了不同配体(如(Sa)-SEGPHOS(L1)、(Ra)-DM-BINAP (L2)、(Sa)-MonoPhos(L3)、(Sa)-xyl-SDP (L4))、反应温度和反应时间对[2+2+2] 环三聚反应的立体控制(图3)。令人满意的是,螺环配体(Sa)-xyl-SDP (L4)能以75%的收率和0:0:7:93:0:0 的立体选择性得到 (+ap) 构型的立体异构体(Entry 5)。

图3. [2+2+2]环加成控制六重选择性的筛选。图片来源:Nat. Catal.

在确定最优条件后,作者探索了催化剂控制的六重立体选择性的底物范围(图 4a)。首先,他们考察了底物C(sp3)上的不同取代基,并以高收率获得了相应的环化产物 (2b-2h)。有趣的是,N-芳基上不同的取代基对反应的对映选择性有显著影响。当取代基是吸电子基团时,产物的对映选择性较好(如对溴苯基产物2c的比例为0:0:2:98:0:0);相反,富电子基团取代的产物则具有较低的对映异构体比。随后,作者研究了C(sp2)组分变化对反应性和选择性的影响(图4b),结果显示甲苯磺酰胺底物(2i-2k)和丙二酸二乙酯底物(2l)都可以获得良好的收率和选择性(2i-2k)。值得一提的是,化合物2e的六重立体选择性除了受C(sp2) -C(sp3)轴上的旋转受阻,还受C-N轴控制,这意味着一个阻转异构体具有两轴系统,其中六重和两重立体异构性会产生12 种不同的立体异构体。尽管如此,作者观察到C-N键阻转异构体之间以2:1的平衡快速相互转化,并通过 NMR 测量确定二者转化的能垒为 70 kJ mol-1 。值得注意的是,阻转异构体 2b 在蓝色 LED 光照射下能够发生di-π-methane重排,以61%的收率和93:7 e.r.值生成semibullvalenes 3b(图4c)。

图4. 底物拓展。图片来源:Nat. Catal.

最后,作者尝试通过催化剂控制来实现立体发散性合成(图5a)。如图5b所示,作者以(Ra)-xyl-SDP(ent-L4)为配体获得了(-ap)-2b,并且(-ap)-2b与对映体(+ap)-2b具有相同水平的选择性。有趣的是,当使用[Rh(C2H4)2Cl]2和卡宾配体IPr (L5)催化底物1a发生环三聚反应时,主要得到了非对映异构体(±c)-2b。接着,作者筛选了不同的手性N-杂环卡宾配体,并发现(R)-Me-NHC L6的效果最好,得到(+c)-2b为主要立体异构体。此外,当使用叔丁基取代的配体(S)-t-Bu-NHC (L7)时,选择性显著提高(0:78:5:12:5:0),并提供(−c)-2b为主要的立体异构体(e.r.值:94:6; d.r. 值:83:17)。由于(+ap/−c)-非对映异构体是在双膦 (L4) 或NHC (L7)配体下得到的,而相应的(−ap/+c)-异构体是在对映体配体的作用下得到的,也就是说,6种可能的阻转异构体中有4种是可以用现代催化剂选择性地获得。

图5. 催化剂控制立体发散性合成。图片来源:Nat. Catal.

总结

总而言之,Christof Sparr教授课题组通过铑催化的[2+2+2]环三聚策略,成功地实现了催化剂控制的C(sp2)-C(sp3)轴的六重立体选择性。此外,通过使用不同的配体体系,最终为六种立体异构体中的四种提供了高效且选择性合成的新途径。可以预见,催化剂控制的高阶立体合成将为功能分子体系的设计开辟新的途径,并将在立体选择性催化领域中得到广泛的应用。


Catalyst control over sixfold stereogenicity
Xingxing Wu, Reto M. Witzig, Rodolphe Beaud, Christian Fischer, Daniel Häussinger, Christof Sparr
Nat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-021-00615-z



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