简单CoII/手性螺环磷酸二元体系下顺式C-H烯烃化/不对称[4+1]螺环化合成手性螺环十六烷

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摘要一种前所未有的螺旋-γ-内酰胺对映选择性合成方法报道了在简单的CoII/手性螺环磷酸(SPA)二元体系下的H-烯烃/不对称[4+1]螺环化反应。一系列具有重要生物学意义的螺环-γ-内酰胺具有高水平的对映选择性(高达98 % ee)。成功地实现了醛糖还原酶抑制剂的简洁、不对称合成。值得注意的是,与以前依赖于使用环戊二烯基或其衍生物(非手性Cp*CptBu或手性Cpx)的报告相比,需要繁琐的步骤来制备环戊二烯基CoII络合物,廉价且市售的四水醋酸钴(II)被用作有效的催化前体。

含有γ-内酰胺支架的螺旋体由于其固有的复杂性、独特的三维性和刚性,广泛存在于具有广泛生物活性的生物活性剂中。具有代表性的例子包括抗呕吐药物罗拉平(I)、醛糖还原酶抑制剂(II)和抗流感药物螺霉素XIII)(图 1). 因此,高效合成螺环-γ-内酰胺类化合物,特别是以对映选择性的方式合成螺环-γ-内酰胺类化合物,引起了人们极大的关注。然而,这些化合物中存在的四元螺环碳可以呈现点手性和轴向手性,使得不对称合成极具挑战性。创新方法,如有机催化不对称环化反应和催化不对称脱芳构化(CADA)反应,为获得这些手性螺环支架提供了强有力的策略。最近,过渡金属催化的顺丁烯二酰亚胺的C-H活化/环化反应,特别是9MIII催化(M=CoRh)的使用,为构建螺环-γ-内酰胺提供了一种有希望的替代方法。然而,所有的先例都局限于外消旋螺环-γ-内酰胺的合成。鉴于C-H活化策略的步骤和原子经济性,开发基于C-H活化策略的非对称版本是非常可取的。ohost.cn/storage/9794/weixin/2109/27/79a4bf7eb56d0123511711b9ea0faa93.png" style="text-align: center;"/>

在过去的十年中,过渡金属催化不对称C−H活化已成为获得手性分子最直接的方法之一。特别是,近年来,在阿克曼、松下、吉野、克莱默和美国的贡献下,使用更丰富、更可持续的钴催化剂的活动蓬勃发展。到目前为止,已经采用了两种策略来实现CoIII催化的不对称C-H活化。第一种策略基于使用非手性Cp*CoIII/手性酸混合系统(图 2a策略I)。AckermannMatsunagaYoshino9c报道了吲哚通过使用非手性Cp*CoIII和手性羧酸(CCA)配体的可逆插入/立体测定原脱金属进行的对映选择性C-H烷基化反应MatsunagaYoshino还披露,非手性CPxCOII/CCA杂化系统还可以通过对映体测定的C-H裂解步骤实现硫代酰胺的不对称Csp3-H酰胺化。我们的团队还实现了非手性CPxCOII/CCA催化的二茂铁硫代酰胺的不对称C-H酰胺化。另一种策略依赖于使用精确设计的手性CPxCOII复合物(图2a策略II)。Cramer集团报道了手性CPxCOII通过对映体决定烯烃插入催化C-H烷基化和分子间氨基化。

金属催化与手性磷酸(CPA)的结合已成为一种有价值的催化体系,通过各种机理途径表现出独特的反应活性和对映选择性。值得注意的是,PdII催化作用和CPA配体通过形成磷酸钯和对映体决定的C-H裂解过程的结合为不对称C-H活化带来了全新的机会。与此形成鲜明对比的是,CPA与其他过渡金属的结合,特别是在不对称C-H活化中,更可持续的第一排过渡金属尚未实现。

在金属/CPA复合催化的各种活化方式中,我们对二元酸催化特别感兴趣,其中CPA既是中性配体又是酸性催化剂。我们推测,钴/CPA二元体系可能通过钴催化苯甲酰胺与马来酰亚胺的Csp2-H烯烃化形成Int 1,然后通过Int 2CPA的双重作用进行不对称[4+1]螺环化来合成螺环-γ-内酰胺(图2b)。然而,在实施这一非对称方法的过程中,存在着几个巨大的挑战。首先,众所周知,C−H活化反应对任何添加剂都非常敏感。因此,维持两个不同的连续反应,Csp2-H烯烃化和随后的不对称烯烃功能化的相容性是非常具有挑战性的;第二,目前尚不清楚CPA介导的烯烃功能化在相对苛刻的条件下是否能保证良好的对映体控制−H激活(例如高温),正如之前关于该二元系统的报告所述,通常需要非常低的温度(≤−70 °C.14b在此,我们报告了通过顺序C−在简单的CoII/手性螺环磷酸(SPA)二元体系下进行H-烯烃化/不对称[4+1]螺环化反应。获得了一系列具有重要生物学意义的螺环-γ-内酰胺,其对映选择性高达98 % ee。成功地实现了醛糖还原酶抑制剂的简洁、不对称合成。值得注意的是,与以前使用定制的环戊二烯基或其衍生物(非手性Cp*CptBu或手性Cpx)连接的CoIII络合物的报告不同,需要繁琐的步骤来制备,廉价且市售的四水醋酸钴(II)被用作一种高效的催化前体。

我们选择了N-喹啉基苯甲酰胺(1a)和N-叔丁基马来酰亚胺(2 a) 作为筛选几种手性酸的模型底物(表1)。首次检测了N-Phth-TleL1)、N-Bn-ProL2)和1,1′-联萘-2,2′-二甲酸(L3),几乎未观察到对映体诱导(表1 1,条目1-3)。考虑到CPA的酸碱双重功能,我们接下来检查了各种CPA。当带有独特螺环骨架的SPA应用于该反应时,获得了有希望的结果(条目 3–8). 值得注意的是,使用空间体积较大的(S-条带(L8)可显著提高对映选择性和中等产率(41 %, 92 % ee)(条目8)。作为比较,具有相同体积的2,4,6-三异丙基苯基取代基的相应联醇衍生CPATRIPL9)导致产率和对映选择性显著降低(条目9)。进一步筛选溶剂表明DCE是最佳的(条目810–14)。最后,在筛选DCE与各种其他溶剂的混合物后(条目 15–19),在70例患者中获得3a % 产量为95%  DCE和己烷作为1:1的混合物使用时(条目19)。

确定最佳反应条件后,检查了反应范围(表2)。通常,具有吸电子和给电子基团的苯甲酰胺与本方案相容性良好,以中等至良好的产率提供所需的螺环-γ-内酰胺,且具有一致的高对映选择性(表2a90-98 ee)。多种合成有用的官能团,如氟(1b)、溴(1c)、碘(1d1h)、C-HO1e)和CO2Me1f)也可以耐受,并以高对映选择性提供所需的产物(3b, 96 ee; 3c, 90 % ee; 3d, 94 % ee; 3e, 98 % ee; 3f, 97 % ee; 3h, 90 % ee)。这些功能可以用作进一步转换的句柄。苯甲酰胺与邻-CF31i)反应生成的螺环-γ-内酰胺对映选择性较低(3i69 ee)。值得注意的是,即使是具有强给电子取代基的苯甲酰胺,如3,4-二甲氧基(1p)和二氧六环(1q),也与该方案相容,提供具有高对映选择性的中等产率的产物(3p, 49 %, 92 ee; 3q, 45 %, 96 % ee)。含间取代基的苯甲酰胺只在空间位阻较小的位置反应,生成对映选择性高(90-96)的螺环-γ-内酰胺(3h3o-3q % ee)。值得注意的是,该协议也适用于更具挑战性的乙烯酰胺,肉桂酰胺(1r)。相应的产品3 45小时内获得了r % 产量尽管对映选择性较低(52 % ee)。令我们高兴的是,易于去除的5-甲氧基喹啉-8-胺导向基团也与该转化相容(3s61 % 率,93 % ee),可用于合成醛糖还原酶抑制剂(方案 1). 接下来,对多种马来酰亚胺进行了测试,结果表明,随着马来酰亚胺N-取代基(3t–3y85–96% ee)空间位阻的增加,对映选择性显著增加。通过单晶的X射线分析,确认3a的绝对构型为S,并将其外推至其他产品。

为了证明该方案的合成效用,进行了一种新型醛糖还原酶抑制剂的不对称合成(方案1)。首先,在延长反应时间(5天)的标准条件下进行1s2a1mmol规模反应,以55eE的产率提供所需产品3s。从3s中去除甲氧基喹啉基得到产物4产率65%93%ee。随后4的甲基化得到580 %, 92% ee)。最后,通过TfOH去除叔丁基得到产物6产率60%92 % ee,可直接获得对映体富集的醛糖还原酶抑制剂。作为比较,以前合成这种类型的手性醛糖还原酶抑制剂需要外消旋制备,然后用氢氧化甲基奎尼啶进行拆分。

为了更好地理解反应机理,进行了氘化实验。当1的反应 a2 a在标准条件下进行,共3在没有(S-条带(L8)的情况下,使用3当量C-H3CO2D进行a,观察到Ha3aHb的氘掺入(方案2a2a, Ha, 14 D; Hb, 13 D)。同时,当反应在标准条件下进行时,使用3 当量C-H3CO2D在(S-条带(L8)存在下,在41个样品中分离出3a % 产量为95% % 嗯。1H NMR分析表明,只有位于反式N原子的Ha被氘化(方案2bHa14%DHb0 % D) 。在标准条件下,用3当量C-H3CO2D处理3a不会在HaHb处产生任何H/D交换,排除了通过3a烯醇化的氘化掺入(方案2c)。

尽管由于钴、CPA和基质之间可能发生多种相互作用,因此无法直接阐明确切的机制途径,但基于上述实验结果和先例,提出了一种合理的机制(图3)。最初,CoII催化剂与1a配位,并被Ag2CO3氧化以获得CoIII络合物B。然后会发生C-H裂解以提供产物 C

顺丁烯二酰亚胺2a随后配位和烯烃插入C-CoIII键,得到中间体D。由于在中间体D的受限环系中不可能进行顺共面β-H消除,碱促进E2型消除,使酸性β-氢脱质子,形成烯化中间体E5k CoI中间体EAg2CO3氧化,生成CoIII中间体F,经过立体选择性合成氨基钴基化,形成C-烯酸盐中间体G21我们假设(S-STRIP可能在中间体F中起到二元催化剂的作用,它通过P=O作为L型配体与CoIII配位,并与马来酰亚胺的羰基形成分子内氢键。在中间体F中,SPA和烯烃化产物之间的金属配位和氢键双重作用可能为对映体鉴别创造合适的手性环境 [P=O⋅⋅⋅CoIII  O−H⋅⋅⋅O=C] 。随后,中间体G互变异构为中间体H,然后通过手性磷酸L8的立体诱导进行立体选择性质子化,得到(S-3 a、 与L8存在下的立体选择性氘化一致(方案 2 b) 。或者,立体选择性氮杂迈克尔加成中间体F生成中间体H,然后立体选择性质子化生成(S-3 也有可能发生冲突。动力学同位素效应(KIE)研究表明,存在L8时,C-H裂解可能不是速率决定步骤,L8可能参与C-H裂解步骤(L8时,kH/kD=1.21;无L8时,kH/kD=1.69;详情见SI)。通过初始速率研究观察到配体减速效应(LDE)。

综上所述,我们首次报道了通过CoII/SPA联合催化Csp2-H烯烃化/不对称烯烃功能化合成螺环-γ-内酰胺。该方法为合成手性螺环-γ-内酰胺类化合物提供了一条有效的途径,对映选择性高达98%。此外,该方法还成功地应用于高对映体纯度的醛糖还原酶抑制剂的简明不对称合成。该方案将为合成具有重要生物学意义的手性螺环-γ-内酰胺提供一种直接的替代方法。

Synthesis of Chiral Spirolactams via Sequential C−H Olefination/Asymmetric [4+1] Spirocyclization under a Simple CoII/Chiral Spiro Phosphoric Acid Binary System

Wen-Kui Yuan,Prof. Dr. Bing-Feng Shi(Center of Chemistry for Frontier Technologies, Department of Chemistry, Zhejiang University)

DOI: 10.1002/anie.202108853


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