硫醚导向的Ni-H催化烯烃的γ位C(sp3)-H键酰胺化反应

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区域可控的C−{attr}3221{/attr}酰化反应已被广泛的研究用于原子经济合成胺。经典的金属介导的分子间酰胺化反应由于其相对较弱的键离解能和空间位阻原因(Scheme 1a)，可以成功地以苄基或叔基C−H键胺化。多个研究小组已经通过Ir或Rh催化完成了区域选择性的C−H胺化反应。事实上，未活化的亚甲基C−H也可以进行，然而，区域选择性仍然存在问题(Scheme 1a)。另外，在导向基团导向下的环金属化反应可以成功地实现区域控制的{attr}3180{/attr}−H功能化，用于C−C和C−X杂原子键的形成(Scheme 1b)。由于空间位置因素和五元金属环形成的热力学因素的影响，环金属化策略在很大程度上受到限制。事实上，在未活化的γ-亚甲基位点上的分子间区域控制酰胺化是一个巨大的挑战(Scheme 1d)。

来自香港理工大学的Yu Wing-Yiu课题组报道了一种Ni-H催化的硫醚导向环金属化策略，实现了未活化烯烃的远端亚甲基C-H键酰胺化(Scheme 1d)。

首先作者对条件进行了筛选，使用1和2为底物在标准条件下可得到γ选择性氢酰胺产物3，其收率为95%，生成4%的反马氏产物5 (24:1 rr)。没有检测到马氏产品4(entry 1)。在不加入配体的条件下区域选择性非常低(2:1 rr) (entry 2)。，带有单个甲基的L2配体以71%的产率提供马氏产物4 (4:1 rr);当溶剂转换为MeCN时，以酰胺4为主要产物(10:1rr)。而其他的配体对该反应的效果均不好。

在标准条件下，作者首先对二恶唑啉酮的底物范围进行了拓展，芳基取代的二恶唑啉酮都能以较高产率得到目标产物(6-12)，含有伯烷基(13−16)和仲烷基团(17−21)的二恶唑啉酮类化合物的产率也较高。由于空间位阻原因含有金刚烷的22底物产率较低。含有张力碳环的二恶唑啉酮，如立方烷和双环[1.1.1]戊烷，以84%的产率分别得到23和24。此外，含有噻吩、邻苯二甲酰亚胺和醚键的二恶唑啉酮以较高的产率转化为它们的酰胺(25−27)。此外，与2-氯衍生的二恶唑啉酮的反应也很成功，以27%的收率得到了酰胺28。其中3-吲哚和6-氟吡啶都可以反应得到酰胺类化合物29和30。此外一些药物分子如布洛芬(31：62%)、1-丙二烯丁酸(32：82%)、吲哚美辛(33：54%)、吉非罗齐(34：18%)、萘普生(35：44%)和异氧哌酸(36：88%)衍生的二恶唑酮类化合物也成功地合成了相应的酰胺类化合物。

之后作者还对烯烃的底物进行了拓展，含芳环的烯烃(37−42)以80%左右的产率生成相应的酰胺。含有改性硫醚基的烯烃可以有效地生成γ-C−H酰胺化产物43−46。有趣的是，二硫代烯烃的氢酰胺化反应也完成了(47：78%)。在硫磺和C-C末端之间添加亚甲基单元在一定程度上也是可以反应的，尽管在较长的迁移距离会降低选择性。这可以归因于对初始NI-H的螯合作用减弱。内部烯烃和烯烃与α和γ-位的带有支链反应也获得了高的γ选择性(50，52和53)。53的较低产率可能是由于三级中心的空间位阻效应增加所致。

随后作者对使用L2配体时得到马氏酰胺化产物4的底物进行了拓展，芳基环上有取代基的烯烃氢酰胺化反应产率适中(54-58)，区域选择性约为10:1 rr。脂肪族硫化物(59)和二硫化物(60)也是可以反应的底物。一系列含芳基和烷基的二恶唑酮类化合物以显著的区域选择性得到了所需的酰胺产物(61−68)。

随后作者考察了硫导向的方式，首先作者制备了N，S-双齿栓系烯烃底物69。用化学计量比的NiCl₂处理69，得到稳定的金属环络合物70。当69在镍催化条件下反应时，以20%的产率得到了马可夫尼科夫酰胺74。当假设Ni−H为中间体时，这一结果表明底物优先形成5，6-双环烷基镍配合物(72)。推测5，6-双环结构(72)比类似的5，5-双环结构(73)在热力学上更稳定，从而抑制了链行走过程。并且通过对反应混合物的高分辨质谱分析，检测到对应于71−73的分子离子簇峰，支持了双环烷基镍配合物的形成。

为了探索链行走过程的机理，作者进行了以76为底物的氘代实验。以DBpin为氘源，在从末端到γ-位的所有位置都发现了氘的掺入(Scheme 3a)。这一结果支持链行走异构化的1，2-氢迁移机理。使用二取代烯烃78达到以γ-C−H酰化产物为主的标准条件(95%)。得到了酰胺产物，但γ酰胺化产物的高区域异构化比(24：1rr)表明，硫醚导向的镍环的形成在决定链行走异构化方向时应优先于空间位阻效应(Scheme 3b)。此外，以79为底物的竞争研究表明，80和81的混合物比例为2：1。这证实了硫醚-金属环的形成是决定区域选择性的更强的因素(Scheme 3b)。加入自由基捕捉剂后，在标准条件下对3的生成影响不大，表明反应过程中没有生成自由基。然而在TEMPO存在下，3的形成被抑制(61%)。这可能归因于TEMPO对低价镍中间体的氧化，导致催化剂失活。作者还进行了Hammett计算。