本文主要介绍由默克的科学家发现的一种新型多功能试剂，可实现吡啶直接转化为Boc-保护的2-氨基吡啶，具有出色的位点选择性和化学选择性。同时，该新型试剂仅需一步制备，并实现200克规模的放大。此外，胺化反应条件温和，不受空气或湿气的影响，并具有良好的官能团耐受性（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8614-8618）。

新型多功能试剂2的合成操作（200 g）：

在10 L的四口烧瓶中加入5,6二氯吡嗪-2,3-二甲腈（400.00 g，2010.2 mmol，1.00 eq），BocNHOH（294.41 g，2211.2 mmol，1.10eq）和THF（4.0 L）后，冷却至-20℃，并在30min内滴加Et₃N（223.75g，2211.2mmol，1.10eq）。将所得溶液在-20℃下搅拌10min，过滤后浓缩滤液，通过硅胶上纯化后，将粗产物溶解在DCM（3 mL/g）中，缓慢加入己烷（12 mL/g）作为反溶剂，形成结晶2，再用己烷洗涤和干燥，得到2（205g，35％），为白色固体。

4a的合成操作：

向反应瓶中加入吡啶底物（3，1.0 eq），N,O-双三甲硅基乙酰胺（3.0 eq）和无水二恶烷（4mL），随后加入2（1.5 eq），将其密封在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用冰AcOH（4mL）稀释，并立即加入Zn粉（5.0 eq），所得的浆液在室温下剧烈搅拌3小时，将混合物浓缩至干，并将产物在硅胶上纯化。

正文：

吡啶作为药物、农用化学品以及天然产物中的关键骨架，已开发出多种方法用于吡啶的修饰。如Minisci型自由基加成反应可引入碳键，同时也可通过吡啶N-氧化物或N-活化的吡啶鎓化合物引入碳或杂原子。然而，为了避免在吡啶N-氧化物化学反应中使用强氧化剂和活化剂，并在自由基反应中超越固有的位点选择性，因此，仍需开发一种新型吡啶位点选择性的官能化方法。

在已知含吡啶结构的生物活性化合物中，2-氨基吡啶作为所有治疗领域的化合物中发现的优先药效团。具查阅，2019年FDA批准的小分子的疗法中，在32种药物中有8种包含此类骨架（25％），其中包含2-氨基吡啶（5种）或2-氨基二嗪化合物（3种）（Figure 1）。因此，鉴于2-氨基吡啶的重要性，与吡啶N-氧化物和相关化学有关的挑战，以及Chichibabin反应的苛刻条件等，因此，需开发一种可将吡啶直接转化为2-氨基吡啶的条件，该条件可用于药物样分子的功能化。具体而言，吡啶无需预活化，不受空气或湿气的影响，以出色的位点选择性直接进行反应，同时能够耐受药物样分子中常见的官能团，并产生废物最少，纯化需简单，试剂廉价易得等。

基于上述的讨论，本文着手开发一种可将吡啶转化为2-氨基吡啶的通用方法。最初，作者使用本课题组前期开发的双功能试剂1（既充当吡啶环的活化剂，又充当N-O键断裂的温和双电子氧化剂）用于吡啶的反应（Figure 2A）。然而，在对多种基于氮的亲核试剂和双功能试剂库的筛选中，均未检测到目标产物。通常，亲核试剂在肟碳上发生进攻或氨基中间体发生开环。为了避免该途径，作者设计并测试了几种新型试剂，（i）与吡啶反应形成反应性吡啶鎓盐，（ii）提供氮亲核试剂的分子内传递，（iii）直接将官能化直接作用于C-2，（iv）防止开环，并最终通过N-O键断裂促进双电子氧化/芳构化。

在对几种新型的双功能试剂筛选中（Figure 2B），由于在同一分子中存在亲核试剂和亲电试剂而不稳定，或没有促进所需的反应。最后，作者通过将活化基团从氧代氯酰氯改变为缺电子的氯吡嗪，并将双电子氧化剂转化为亲核氮试剂，最终形成了试剂2（Figure 2C）。具体反应过程涉及吡啶活化，氮亲核试剂分子内的传递，通过N-O键断裂和互变异构进行的重新芳构化，最终吡嗪的断裂，即可获得目标产物（Figure 2D）。

首先，作者以吡啶3a与2作为模型底物，进行C-2胺化的条件研究。尽管典型的无机或有机碱导致2的分解（eq 1），但N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）通过生成TMSC1清除HCl，从而促进了所需的反应。吡啶与2（1.5当量）和BSA（3当量）在二恶烷中在80℃下反应，在3 h后以几乎定量的产率形成吡嗪产物。随后，在强烈条件下（6M HCl，回流），酸介导的水解作用可裂解加成物并除去Boc基团，但苛刻的条件不切实际。最后发现，可在温和的还原条件（Zn+AcOH）下促进裂解，从而以高收率形成2-NHBoc吡啶产物4a。

同时，试剂2也易制备，通过市售5,6-二氯吡嗪-2,3-二碳腈（$1.35/mmol）和NBoc羟胺（$0.05/mmol）制备大于200 g试剂2。根据DSC分析，纯化的2是结晶的，在空气中无限稳定，并且在固态至126℃的温度下具有热稳定性（eq 2）。

随后，作者对吡啶的范围进行了研究（Scheme 1）。当在吡啶环的4-位上具有醇、羧酸、磺酰胺、酰胺、吲哚、酚、硫醚、酯、醛等的官能团均耐受，获得产物4a-4l。然而，对于3-取代的吡啶底物，可选择性地发生官能化以形成2,3-或2,5-二取代的产物4m-4s。具有3-氟，3-溴或3-甲氧基取代基的吡啶底物优先形成2,3-二取代的产物。具有较大的官能团，如（杂）芳基、甲酯、三氟甲基、酰基，易形成2,5-二取代的产物。而喹啉仅生成1-NHBoc喹啉。

反应以0.5mmol或5.0mmol的规模进行时，获得相同收率的结果。此外，还以克级制备了含有Cbz或Ts基团（代替Boc）的试剂2衍生体，并在标准条件下以高收率促进了吡啶的C-2官能化（eq 3）。

为了进一步了解反应机理，作者进行了相关的对照实验和光谱实验。首先，在吡啶和4-CO₂Me吡啶之间进行竞争反应，大约20％的转化率后表明，只有吡啶与2反应形成吡啶-吡嗪加合物（eq 4），表明弱亲核性吡啶反应慢。而在标准条件下与2-氘代-4-苯基吡啶进行反应，以测量分子内KIE，在反应结束时，观察到等摩尔量的CH和CD官能化产物（eq 5）。

为了进一步了解反应的过程，作者进行了NMR光谱实验（Figure 3）。首先，在10min内，观察到二氢吡啶类5与未反应的吡啶混合物。在室温下，二氢吡啶5通过碱介导的N键断裂进一步反应，大约90分钟后达到完全转化。发现最初提出的两性离子结构不正确，实际获得产物6（包含一个OTMS基团和一个去质子化的NHBoc基团）。同时，6可在80℃进行异构化，随后吡啶氮与Boc保护的氮净重排形成7。最后，将反应混合物在乙酸-d₄中进行Zn介导的还原，从而获得产物4a以及副产物8。

总结：本文开发了一种新型的多功能试剂，可将吡啶直接转化为Boc保护的2-氨基吡啶。同时，光谱实验表明，该反应涉及吡啶的活化、N-O键断、热异构化以及还原的过程。因此，该反应可作为合成2-氨基吡啶的通用合成方法。ong>