氟原子广泛存在于各种有机分子中，在医药、农药和材料科学中有着重要的应用。因此，探索在有机分子中安装氟原子或含氟官能团的有效方案一直是化学家的长期兴趣。在各种有机氟化物中，氟烯烃，特别是单氟烯烃和gem-二氟烯烃是有吸引力的结构单元，存在于大量生物活性化合物中。

近年来，过渡金属催化的易得的间二氟环丙烷的交叉偶联已被证明是获得烯基氟化合物的有效策略(Scheme 1-a1)。在2015年，Fu课题组报道了使用亲核试剂(例如N和O)的gem-二氟环烷基的钯催化交叉偶联，得到具有高Z选择性的单氟烯烃骨架。后来，Fu课题组和其他研究小组探索了不同种类的亲核试剂与gem-二氟环丙烷偶联。例如，Xia课题组最近实现了Rh催化的区域选择性简单芳烃与gem-二氟环丙烷的C−H烯丙基化。Li课题组开发了一种钯催化的gem-二氟环丙烷和腙的烷基化反应，它可以提供烷基化的α-氟烯烃骨架。尽管在上述工作中取得了巨大成功，但据作者所知，还没有gem-二氟环丙烷与亲电试剂而非亲核试剂的过渡金属催化交叉偶联的例子(Scheme 1-a2)。

与常规的交叉偶联相比，通过过渡金属催化的交叉亲电偶联可以避免使用对空气或水分敏感的有毒有机金属试剂。尽管如此，在两个亲电耦合剂之间实现选择性交叉耦合而不是均匀耦合是一个巨大的挑战。Weix课题组开创的一个使用不同的金属催化剂来激活两个耦合剂的协同金属催化的解决方案。同样地，作者假设采用双金属催化策略可以实现间二氟环丙烷和亲电试剂之间的交叉亲电试剂偶联。基于上述工作，在这里作者报道了镍/钯催化的gem-二氟环丙烷的直接二氟乙烯基化反应(Scheme 1-b)。该方法具有反应条件温和、官能团耐受性好、产率高、立体选择性高等优点。

作者通过评估2-(2,2-二氟环丙基)萘(1a)和2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯(2)之间的交叉亲电偶联来进行研究。经过深入研究，作者发现在70°C下DMA(2mL)中Ni(TMHD)₂(5 mol%)、L1(5 mol%)、Pd(OAc)₂(5 mol%)、Xphos(10 mol%)和Zn(1.8 equiv)的组合提供了最佳结果，以88%的分离产率和高Z选择性得到了3a。使用Ni(COD)₂、Ni(acac)₂和NiCl₂·DME作为催化剂导致产率和立体选择性稍低(Table 1, entries 2−4, 分别地)。对2,2′-联吡啶衍生物的评价表明，缺电子双齿氮配体在这一转变中的表现优于富电子配体(Table 1, entries 5−7)。当Pd(OAc)₂被其他钯源取代时，观察到该转化的反应性较低(Table 1, entries 8−10)。该反应在室温下不起作用，并在40℃下产生中等产率(Table 1, entries 11 and 12, 分别地)。进一步的温度筛选显示70°C是最佳选择(Table 1,entries 13 和14)。发现这两种金属催化剂对反应都至关重要，这一事实证明，在没有镍催化剂或钯催化剂的情况下，没有观察到所需的产物(Table 1, entry 15或16, 分别地)。通过不含Pd(OAc)₂/XPhos或Ni(TMHD)₂/L1的对照实验进一步证明了这两种催化剂的必要性(Table 1, entry 17或18, 分别地)。控制实验表明，锌对这种转化是必需的(Table 1, entry 19)。

在确定了优化的反应条件后，作者开始评估二氟环丙烷的底物范围(Scheme 2)。苯环上带有脂肪族取代基或苯基取代基的底物与反应条件相容，以高立体选择性的良好产率生成所需产物(3b−3e)。给电子官能团，如甲氧基和苯氧基，具有良好的耐受性(3f和3g, 分别地)。此外，具有镍复合物容易地切割的弱C-O键的取代化合物的OAc和OTs，也可以平稳地反应(3h和3i, 分别地)。含有胺和酰胺基团的底物有效地发挥作用，分别提供93%和94%的产量。在苯环上的对位、间位和邻位具有酯基的底物进展良好，提供3l−3n，分别具有良好的产量。然而，邻位取代产物3n的立体选择性相对较低(Z/E=10:1)，这可能是由于空间位阻引起的。包括酮，酰胺，砜，腈和三氟甲基等各种吸电子官能团，适用于该反应，并在51％至89％的产率下给出相应的产物(3o-3t)。对于含杂环的gem-二氟环丙烷，如苯并呋喃、吡啶、吲哚和苯并噻吩，产物的产率很高(3u−3ab)。值得注意的是，含有吡咯烷酮和二茂铁的底物顺利地进行了转化，并分别以81%和87%的产率提供了所需的产物3ac和3ad。有趣的是，化合物3ac是一个线状产物，这与Fu的工作中的分支产物不同。烷基和乙烯基取代的二氟环丙烷使3ae-3af得到合理的产率。不幸的是，带有酸性质子的官能团与反应条件不相容，包括苯酚、醇和酰胺基(3ag−3ai, 分别地)。1,1-二取代gem-二氟环丙烷的反应性较低，仅检测到微量的期望产物3aj。最后，评估了小复杂分子或生物活性化合物的后期修饰。来自雌酮、薄荷醇、生育酚、果糖和吲哚美辛的底物接受了高效且立体选择性转化，以得到良好的产量的3ak-3ap。

此外，作者还研究了使用其他种类的乙烯基或芳基甲苯磺酸酯作为偶联剂的可能性(Scheme 3)。然而，单氟乙烯基对甲苯磺酰化物4a和4b与gem-二氟环丙烷1a的反应分别以微量产率生成5a和5b。乙烯基对甲苯磺酰化物4c和4d以及芳基对甲苯磺酰化物4e在标准条件下与1a偶联。这些结果表明，gem-二氟乙烯基对于交叉偶联反应的成功是必要的，可能是由于其高度缺电子。

为了进一步评估该方案的效率和实用性，进行了克级反应(Scheme 4-a)。在标准条件下，在标准条件下的1a(5mmol)和2,2-二氟乙烯基甲磺基甲磺酰酯2的交叉偶联反应成功地提供了相应的产物3a，产率为82％。化合物3a的进一步转化证明了该方法的综合效用(Scheme 4-b)。在K₃PO₄存在下，从跳跃二烯3a以中等产率制备二氟甲基化的1,3-二烯6。另外，通过烯烃的Pd催化的氟芳基化，可以将3a的gem-二氟烯烃有效地转化为三氟甲基，以高产率生成产物7。

接下来，在标准条件下对二氟环丙烷1和2,2-二氟乙烯基甲苯磺酰化2的偶联进行了时间过程研究(Scheme 5-1)。通过用碘淬灭反应等分物，在反应中检测到1,1-二氟-2-碘乙烯(8)，这表明gem-二氟乙烯基锌试剂可能参与了反应。根据作者之前的工作，通过镍催化制备了二氟乙烯基锌试剂9。在没有锌的情况下，Pd(0)源催化的在1a和9之间的反应进展顺利，以产率为65%生成3a(Scheme 5-2a)。相反，在Ni(0)物种催化的反应中没有观察到期望的产物(Scheme 5-2b和 -2c)。这些结果表明，钯配合物参与了与1a的氧化加成反应，并且在还原消除步骤中起到了中心金属的作用。最后，在没有锌的情况下，使用化学计量的Pd(0)/Xphos和Ni(0)/L1进行了对照实验；然而，没有观察到预期的结果(Scheme 5-2d)。

基于上述实验和以前的文献，提出了Ni/Pd催化的gem-二氟环丙烷与2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯的交叉亲电偶联的可能机理(Figure 1)。Pd(0)催化剂经过选择性氧化加成到gem二氟环丙烷的C-C键形成中间体A，然后β-F消除以提供2-氟钯π-烯丙基络合物B。另一方面，Ni(0)物种通过氧化加成进入C-OTs键合2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯，提供中间体C，然后与锌盐转化得到二氟乙烯基锌试剂E和镍盐F。随后，两种化合物之间的转移传递了关键的Pd(II)中间体D。然后，从D中还原消除生成所需产物和Pd(0)催化剂。镍盐F被锌还原成镍(0)，用于下一个催化循环。

综上所述，作者开发了Ni/Pd协同催化的gem-二氟环丙烷的立体选择性gem-二氟乙烯基化反应。这种转化可以一步引入同时含有单氟烯烃和gem-二氟烯烃的骨架。该反应具有反应条件温和、官能团耐受性广、产率高和Z选择性高等特点，为一系列新的含氟化合物提供了有效途径。此外，该策略还扩展了镍钯协同催化体系的应用。

doi：10.1021/acscatal.1c02952