武汉大学阴国印课题组JACS: 镍催化杂环内烯的区域立体选择性迁移烷基硼化反应

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▲第一作者:丁 超       

通讯作者:阴 国 印   
通讯单位:武 汉 大 学  
论文DOI:10.1021/jacs.1c09214  
  
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背景介绍


杂环化合物因其特有性质是药物和生物活性分子中存在最广泛的砌块,高效构建多取代杂环化合物引起了合成化学家的兴趣。从廉价易得、结构简单的杂环化合物原料出发,对其直接官能化的途径特别有吸引力。围绕这一合成途径,合成化学家做出了重要贡献,发展了一系列合成方法,包括基于杂环化合物的交叉偶联反应、C-H键活化{attr}3226{/attr}、氢官能团化和双官能团化反应等。

迁移反应通过扩展传统的“反应位点”,极大地扩大了过渡金属催化的合成潜力,从而获得了用经典的方法无法直接合成的化合物。基于镍催化迁移碳硼化反应领域的研究,作者猜想将迁移策略引入多杂环化合物的合成,如果可以控制区域选择性和立体选择性,便能实现从最简单易得的烯烃原料出发一步高效合成2,4-二取代杂环化合物,这将为合成多取代杂环化合物提供了新的合成思路。

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本文亮点


1.从简单烯烃原料出发,利用迁移双官能团化策略直接合成高附加值的多取代杂环化合物。
2.该反应具有优异的区域选择性,立体选择性,底物普适性好,反应条件温和。
3.良好的应用性,利用该方法合成了Fibrinolysis 抑制剂和Lasubine II 两种药物的前体,简化了关键合成路线。

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图文解析



在前期的工作中,作者对反应条件进行了系统的优化,发现配体和溶剂协同下可以有效调节立体选择性和产率,并选取最优的反应条件。随后作者对反应底物的普适性进行了探究,氧杂和氮杂烯烃都能有效转化,以及6-取代的氮杂烯烃、内烯基胺/醚类烯烃都能得到顺式产物。此外,除了一级烷基溴具有较好的官能团兼容性,苄基和二级烷基卤化物也能兼容,碘甲烷作为亲电试剂可以实现“甲基化”反应。

作者采用手性双胺配体实现了2,5-二氢呋喃烯烃不对称迁移烷基硼化,构建了两个不连续手性中心,取得了中等至良好的产率、非对映选择性和优异的对映选择性。遗憾的是氮杂烯烃在该反应条件下没有反应。

随后,进行了克级规模的转化,并将产物做了后续衍生化,合成了一系列手性化合物。通过作者发展的方法合成了Fibrinolysis 抑制剂和Lasubine II 两种药物的前体,相比之前的合成方法简化了关键合成路线。


基于对反应的探究,作者进行了一系列的机理研究。对实验结果的分析,提出了反应机理:先形成Ni(II)-Bpin,经历中间体III区域选择性烯烃插入形成IV,β-H消除经过V再迁移插入生成VI,捕获烷基自由基形成VIII,还原消除后生成顺式产物。


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总结与展望


该项工作引入镍催化迁移双官能团化策略,从简单烯烃原料出发,高效区域立体选择性地合成一系列多取代杂环化合物,为合成功能性杂环化合物开发了新思路。作者认为该项工作将有益于药物化学领域。

武汉大学是唯一完成单位,论文通讯作者是阴国印研究员,第一作者是博士生丁超,课题组成员任耀宇,孙草草,龙姣参与完成本项工作。

原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c09214


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