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香茶菜属（Isodon species）植物分布广泛，是中国常见的中草药。经天然产物化学家研究发现，该种属植物化学成分大多结构复杂，很多都具有良好的生物活性。比如，oridonin (1)和eriocalyxin B (2)等具有显著的抗肿瘤活性，已经作为先导化合物应用于抗肿瘤新药的研发中。Isorosthin L (5)和isoadenolin I (6)是中国科学院昆明植物研究所孙汉董课题组从香茶菜属植物分离得到的具有抗肿瘤活性、高氧化态的7, 20-氧桥-对映贝壳衫烷二萜类天然产物。
近日，上海科技大学梁广鑫课题组利用各有10个碳的两个合成前体12和13之间的“砌块焊接”策略实现了isorosthin L (5)和isoadenolin I (6)的首次不对称全合成。他们利用aldol反应和自由基环化反应将两个二萜碳数均分的合成砌块精准“焊接”，立体选择性的快速构建了具有C10位点季碳手性中心的高级中间体10，经过后续的碳碳键氧化断裂、内酯化及SmI2介导的还原偶联和氧化态调整等关键步骤，完成了目标天然产物的全合成。逆合成分析如图所示。
作者从已知光学活性化合物16出发，将羟基上MOM保护后，用n-BuLi对不饱和酯的γ位去质子化，得到烯醇负离子后被TMSCl捕获，再经动力学质子化实现双键移位，进而通过环外双键环氧化、环氧开环、内酯化等4步反应完成了内酯化合物12的制备；桥环片段13的制备从手性源化合物15出发，通过Mander试剂引入酯基，进而1, 4还原，再通过三步转化引入烯丙基氯得到19。19在碱性条件下发生分子内烷基化反应得到桥环化合物14后，经酯基选择性还原、Shapiro反应引入烯基碘、IBX氧化三步反应完成13的制备。 得到两个简单合成砌块之后，顺利实施了关键的aldol反应和自由基环化反应而实现了高级中间体10的克级制备，其立体化学通过脱除MOM保护基后得到的22经晶体衍射实验间接确定。化合物10通过LiAlH4还原，选择性保护伯醇得到23，进一步选择性氧化较小位阻的C7位羟基得到化合物9。 在对化合物9直接实施的碳碳键氧化断裂反应失败之后，作者利用TBAF条件脱除TBS保护，在Pb(OAc)4条件下氧化裂解碳碳键得到七元内酯化合物25；25中的醛通过LiBH4还原并发生原位酯交换，再进一步氧化完成六元内酯8的制备。化合物8在SmI2的条件下顺利实现还原偶联得到7，接着通过环外双键的烯丙位氧化得到烯丙醇26，然而该烯丙醇的进一步氧化没能顺利实现。作者不得不将化合物7的C6位羟基通过MOM保护，分别得到MOM保护的产物28和29，再经相同的条件实现烯丙位的完全氧化得到30和31，然后在酸性条件下脱除MOM保护，完成了isorosthin L (5)的合成。接下来通过isorosthin L C1位羟基的选择性乙酰化得到isoadenolin I (6)。 综上所述，梁广鑫课题组将两个简单片段12和13之间的aldol反应和自由基环化反应作为关键反应，利用“砌块焊接”策略实现了天然产物isorosthin L (5)和 isoadenolin I (6)的不对称全合成。该合成策略因其高度的汇聚式特点，有望应用于该家族其它分子的高效全合成中，为对映贝壳杉烷类二萜及其类似物的生物活性研究奠定良好的物质基础。 论文信息： Total Synthesis of Isorosthin L and Isoadenolin I Junli Ao, Chao Sun, Bolin Chen, Na Yu, Guangxin Liang* 文章的第一作者是上海科技大学访问生/南开大学博士研究生敖军礼 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202114489
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