酰胺在自然界中广泛存在，氟原子引入酰胺可以有效提升其作为药物的代谢稳定性和其他性质。α-氟代酰胺作为其中一类重要的含氟酰胺，其合成往往需要分步构建碳氟键和酰胺键，合成步骤繁琐。近日，中科院上海有机所胡金波课题组报道了一种操作简单、原料易得、模块化一步{attr}3108{/attr}-氟代酰胺的新方法（Scheme 1）。该方法成功的关键是利用了该课题组发展的二氟卡宾试剂TMSCF₂Br的多重作用。机理研究表明，反应涉及原位形成的TMS保护的氨基二氟甲基甲醇物种的1,2-氟迁移和氧迁移，该过程展示了一类新的脱氧氟化反应。

二氟卡宾作为多功能的C1分子砌块，吸引了大量化学工作者的关注。然而利用二氟卡宾通过脱氧氟化来构建碳氟键却研究很少。2016年，胡金波课题组报道了由二氟卡宾和炔烃形成的脱氧氟化试剂（CpFluors）实现了对醇的脱氧氟化(Scheme 2A)。受该工作和氟烷基胺类脱氧氟化试剂的启发，作者设想胺、二氟卡宾、碳基化合物三组分串联形成α-胺基二氟甲基甲醇物种，该物种自身发生脱氧氟化一步合成α-氟代酰胺(Scheme 2B)。然而，考虑到二氟卡宾与NH-亲核试剂的竞争性N-二氟甲基化反应，氨基二氟甲基阴离子直接对醛亲核加成是具有挑战性的。含氟叶立德是有机氟化学中重要中间体，作者猜测二氟卡宾与叔胺原位生成的二氟甲基氮叶立德对醛的进行加成（Scheme 2C, step 1），形成的季胺盐中间体选择性脱除烷基（Scheme 2C, step 2），进一步1,2-氟迁移和氧迁移，从而实现α-氟代酰胺的合成（Scheme 2C, step 3）。

溴二氟甲基三甲基硅烷（TMSCF₂Br）是胡金波课题组于2011年报道的一类新型二氟卡宾试剂。相较于其它二氟卡宾试剂，TMSCF₂Br可以在多种温和条件下释放二氟卡宾，具有广泛的底物适用范围，已成为研究二氟卡宾化学的重要试剂。作者利用该试剂与三级胺、醛三组分串联反应成功实现了α-氟代酰胺的模块化合成（Scheme 2D）。该反应与以往不同，作者巧妙地利用了TMSCF₂Br的多重作用：（i）TMS⁺稳定1,4-两性离子加合物，从而促进加成反应（Scheme 2C, step1），（ii）溴负离子作为亲核试剂实现季胺盐氮原子上烷基的脱除（Scheme 2C, step2），（iii）作为碳源和氟源（Scheme 2C, step3）。反应对于芳香醛（Scheme 3A）、烷基醛(Scheme 3B）、苄胺(Scheme 3C)、复杂药物分子(Scheme 3D)等都展现出良好的底物普适性。

作者根据同位素交叉机理实验和作者课题组前期关于环氧氟迁移的研究报道，中间体D可能经历了氟环氧中间体F生成最终产物I；以此为基础，作者提出了整个反应的机理（Scheme 4）。

论文信息：

TMSCF₂Br-Enabled Fluorination–Aminocarbonylation of Aldehydes: Modular Access to α-Fluoroamides

An Liu,Prof. Dr. Chuanfa Ni,Dr. Qiqiang Xie,Prof. Dr. Jinbo Hu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202115467