- A+
随着抗生素的长期广泛应用，细菌耐药问题日益突出，对公共健康造成严重威胁。因此，研制具有全新作用机制的抗菌药物迫在眉睫。A-94964是由日本第一制药三共株式会社的科学家于2008年报道的从一株链霉菌中分离得到的一个结构新颖的核苷类抗生素。它能够有效抑制磷酸-N-乙酰胞壁酰五肽移位酶MraY的活性，IC50 = 1.1 μg/mL；该酶负责肽聚糖前体的合成，在不同细菌间高度保守，被认为是发展新型抗菌药物的潜力靶点。
A-94964含有独特的八碳糖醛酸尿苷骨架，其中的C6’位连接一个吡喃型六碳糖，C7’位则通过磷酸二酯键与一个吡喃氨基己糖相连；此外，氨基糖上连有一个甘氨酸单元并延伸出不饱和脂肪酸链。然而，A-94964的立体化学还一无所知。事实上，A-94964骨架和糖单元总共含有16个手性中心，理论上有216个可能的立体异构体。
日本东京大学Kuzuyama课题组通过发酵和纯化，提供了约3毫克的A-94964样品。意大利那不勒斯费德里科二世大学的Molinaro和Silipo课题组通过高场核磁共振技术，推测了其中的呋喃糖环和2个吡喃糖环的结构。但是，对于甘露糖异头位β构型的指认基于其碳氢耦合常数1JC1’’-H1’’的数值（165 Hz），结论较勉强；而且，由于C6’位和C7’位处于柔性侧链，其立体构型无法确认。 基于上述合作研究结果，俞飚实验室开始了对A-94964的全合成和结构确认研究。作者发展了一条立体发散性的模块化合成路线，首先合成了含有β构型甘露糖单元的4个C6’位和C7’位不同构型的立体异构体。遗憾的是，这4个立体异构体的核磁数据与天然产物均存在明显差异。经核磁数据的仔细分析，推测甘露糖的异头位可能是α构型，而不是原先指认的β构型。于是，更换甘露糖的糖苷化方法，以α-选择性引入该糖单元；进而高效合成了含α构型甘露糖的4个立体异构体。通过核磁共振数据比对，最终确认A-94964含有C6’(S),C7’(S)-八碳糖醛酸尿苷骨架，C6’位修饰α-甘露糖，C7’位通过磷酸二酯键与α-氨基葡萄糖相连。 这一工作为基于此类结构的抗菌药物研发打下了必要的基础。 论文信息： Total Synthesis and Stereochemistry Assignm{attr}3222{/attr} of Nucleoside Antibiotic A-94964 Dr. Xiaofei Shao,Chang Zheng,Dr. Peng Xu,Dr. Taro Shiraishi,Prof. Tomohisa Kuzuyama,Prof. Antonio Molinaro,Prof. Alba Silipo,Prof. Biao Yu 论文第一作者为邵笑飞博士，他于2020年毕业于中科院上海有机化学研究所俞飚课题组，随后，博士后入站国科大杭州高等研究院化学与材料科学学院。这一工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委的资助。 Angewandte Chemie International Edition
目前评论：0