全球首个PROTAC药物获批上市：靶向蛋白降解迈入临床时代

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历史性突破

2026年5月8日，Arvinas与辉瑞联合开发的雌激素受体（ER）降解剂 vepdegestrant（商品名Veppanu）正式获得美国FDA批准上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。

这是全球首个获FDA批准的PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）药物，标志着靶向蛋白降解技术历经二十余年发展，正式从概念验证迈入临床应用时代。

06-全球首个PROTAC药物获批

PROTAC技术原理回顾

双功能分子设计

PROTAC是一种双功能小分子，由三部分组成：

┌──────────────┐                    ┌──────────────┐
│ 目标蛋白(POI) │                    │ E3泛素连接酶   │
│   结合端      │                    │   招募端      │
└──────┬───────┘                    └───────┬──────┘
       │                                    │
       └──────────── Linker ───────────────┘
                    连接臂

事件驱动模式

PROTAC的作用机制是一种"事件驱动"模式——它不像传统小分子药物那样需要持续占据靶点，而是将靶蛋白拉到E3连接酶附近，促进靶蛋白的多聚泛素化，随后被蛋白酶体识别并降解。

关键优势：一个PROTAC分子可以反复催化多个靶蛋白分子的降解，因此具有亚化学计量的催化效率。

与传统小分子抑制剂对比

特性传统小分子抑制剂PROTAC降解剂
作用模式占据驱动（持续结合）事件驱动（催化降解）
用药剂量需要高浓度维持低剂量即可起效
耐药性靶点突变易导致耐药可降解突变体蛋白
可成药靶点需要明确结合口袋可靶向"不可成药"靶点
作用持续时间药物代谢后即失效蛋白再合成需时间，药效更长

Vepdegestrant关键临床数据

核心临床试验：VERITAC-2

VERITAC-2是一项III期随机对照试验，评估vepdegestrant对比fulvestrant（氟维司群）在既往接受过内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。

关键数据亮点

数据维度结果
ESR1突变亚组vepdegestrant显著延长无进展生存期（PFS）
总体人群观察到PFS获益趋势
安全性可控，最常见不良反应为恶心、疲劳
给药方式口服给药，患者依从性优于注射用fulvestrant

ESR1突变是内分泌治疗耐药的重要机制之一。vepdegestrant对突变型ER的有效降解，正是PROTAC"降解而非抑制"机制的独特优势——即使靶蛋白发生突变，只要配体仍能识别并结合，降解就能继续进行。

PROTAC研发管线概览

截至2026年中，全球已有超过30个PROTAC分子进入临床开发阶段：

靶点代表药物开发企业临床阶段
雌激素受体(ER)VepdegestrantArvinas/Pfizer已获批
雄激素受体(AR)BAVICCIO(ARV-766)ArvinasIII期
BTKNX-2127NurixI/II期
BRD4AZD5153AstraZenecaI期
IRAK4KT-474Kymera/SanofiII期
STAT3KT-333KymeraI/II期
LRRK2BIIB122BiogenI期

近期专利动态（2026年6-7月）

  • 深圳Targetrx：HGFR降解诱导剂（CRBN配体+MET靶向 moiety），用于癌症治疗

  • 深圳凌庚生物：OGT降解诱导剂，靶向O-GlcNAc转移酶

  • Prelude Therapeutics：KAT6A靶向PROTAC，用于ER+乳腺癌

  • Nurix Therapeutics：SMARCA2靶向PROTAC，用于癌症

  • 英派药业：STAT6靶向PROTAC化合物

  • 合肥物质科学研究院：新型ATR PROTAC，强抗肿瘤效力

  • Blueprint Medicines：CDK4降解剂PROTAC

  • 中国海洋大学：IRAK4靶向PROTAC，抑制炎症信号

  • 亚盛医药：Bcl-xl降解诱导剂

  • 四川科伦博泰：GSPT1降解PROTAC

中国PROTAC研发布局

国内PROTAC赛道同样火热。截至2026年上半年，中国在研PROTAC项目已超过50个，多款分子进入I/II期临床：

企业代表项目靶点阶段
海创药业HP-518ARI期（前列腺癌）
开拓药业GT-18675AR推进中
恒瑞医药多个管线—临床前-临床
百济神州多个管线—临床前-临床
四川科伦博泰GSPT1降解剂GSPT1早期临床
亚盛医药Bcl-xl降解剂Bcl-xl早期临床

对定制合成行业的深远影响

PROTAC分子的结构复杂性远超传统小分子药物，对定制合成服务提出了巨大需求：

1. 三元分子组装策略

PROTAC分子通常需要分段合成：

  • 先分别构建POI配体和E3配体片段

  • 再通过Linker将两段连接

  • Linker的长度、刚性和官能团对降解活性影响显著

2. 关键中间体供应

常用的E3配体和靶向配体的定制合成需求旺盛：

  • CRBN配体：来那度胺/泊马度胺衍生物

  • VHL配体：VH032系列

  • 高质量中间体供应是加速PROTAC分子库构建的基础

3. 批次间一致性

临床前筛选阶段需要合成大量结构类似物，每批次产物的纯度和杂质谱一致性直接影响筛选数据的可靠性。

展望

首个PROTAC药物的获批只是一个开始。随着更多靶点的验证和新型E3连接酶配体的开发，PROTAC技术有望在未来5年内扩展至肿瘤以外的自身免疫、神经退行性疾病等领域。

对于从事新药研发的课题组和企业而言，高效的PROTAC分子合成能力将成为加速项目进展的重要竞争力。纳孚生物持续深耕PROTAC定制合成领域，提供从E3配体衍生物到完整PROTAC分子的一站式合成服务，助力中国PROTAC研发加速。

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