串联插入/[1,3]-重排:高对映选择性地构建α-氨基酮

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▲第一作者:  陈煜双 ;通讯作者: 冯小明教授   

通讯单位:  四川大学化学学院        
论文DOI:  10.1002/anie.201914645   

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高效的双金属催化体系应用于三氮唑与苄醇类底物的串联插入/不对称[1,3]-重排反应,成功构建了一系列取代的α-氨基酮类化合物。通过机理研究,证实了反应历程为离子对机理。

背景介绍
[3,3]-重排反应在有机合成中应用广泛,反应往往具有较高的化学、区域、立体选择性。与[3,3]-重排反应相比,[1,3]-重排反应的发展却并不成熟。一般情况下,热促[1,3]-重排需要苛刻的反应条件。后续研究发现,在过渡金属催化剂,亲核催化剂或Lewis酸催化剂的存在下,可以通过两性离子中间体的过渡态,在相对温和的反应条件下进行该类重排。其中,路易斯酸催化是最为常见的催化方式。

然而,手性路易斯酸催化的不对称[1,3]-重排却鲜有报道。主要存在以下三个挑战
1) 热力学的[1,3]-重排导致的背景反应难以克服;
2) 路易斯酸催化下,烯丙基乙烯基醚类底物存在[1,3]和[3,3]-重排的区域选择性,一般难以控制;
3) 要求手性催化剂能有效作用于中间体并在重排过程中提供手性控制。

研究出发点
三氮唑与醇类底物参与的串联插入/重排反应可以得到一系列α-氨基酮类化合物,它是一类广泛存在于天然产物和药物中的重要骨架。2018年,我们课题组利用双金属催化体系成功实现了三氮唑与烯丙醇类底物的串联插入/不对称[3,3]-重排反应 (Angew. Chem. Int. Ed201857, 16554) 。 通过三氮唑与商业可得的苄醇类底物参与的不对称[1,3]-重排反应来合成α-取代的α-氨基酮也具有重要的合成意义。

然而,实现该过程的不对称催化却充满挑战。除上述三个难点外,在串联反应中铑催化剂不仅催化了醇的O-H插入,同时还参与到重排步骤中。背景反应增强,对手性催化剂的活性提出了更高的要求。我们尝试将发展的双金属接力催化策略应用到这一更具挑战性的反应中 (图一)。

▲图一 双金属接力催化三氮唑与苯甲醇的串联插入/[1,3]-重排

图文解析

▲图二底物扩展
在优化反应条件的过程中我们发现,路易斯酸催化剂对反应影响很大。在100 ℃下,当体系中不加入配体时,单独的铑催化或者双金属体系均不能使反应发生。金属的筛选发现,只有使用强路易斯酸作中心金属时,才能顺利得到产物。在最优反应条件下,不同取代的三氮唑可与各种类型的苯甲醇类底物发生反应,较高收率和高对映选择性地得到一系列a-氨基酮产物。值得一提的是,当使用呋喃-2-甲醇为底物时,单一铑催化剂只能催化串联插入/[3,3]-重排反应发生。而在双金属体系下能以不错的收率和选择性得到[1,3]-重排产物(图二)。
▲图三控制实验
为了了解反应的立体化学以及反应机理,我们进行了几个对照实验。如图三所示,当在120 ℃高温下,三氮唑与(S)-苯乙醇(2s)在Rh2(esp)2催化下可以得到插入/重排产物3as。值得注意的是,3as不仅原有的手性中心的手性能得以保持,且诱导产生的新手性中心的对映选择性也为99% ee。通过X射线晶体分析确定化合物3as的绝对构型为(2S,3S)。在基团迁移的过程中1-苯乙基的构型能够保留,说明反应很可能经历了紧密离子对机理。

随后,我们分别以氮氧L3-RaPr3和ent-L3-RaPr3为手性配体,对(S)-苯乙醇(2s)进行了催化反应。有趣的是,反应的非对映选择性和对映选择性都发生了明显的变化。在L3-RaPr3存在下,以52:48的比例得到了两种非对应异构体的产物3as,对映选择性分别为82% ee和60% ee。相反的,如果使用ent-L3-RaPr3作催化剂,反应的非对映选择性有所提高,且两种异构体C2位置新形成的手性中心均为(S)构型。

因此,可以得出结论:1) 产物中C3位手性主要由手性醇控制;2) 新生成的手性中心则由手性醇和手性催化剂共同影响。为了进一步验证反应经历的是离子历程,我们分离出含不同取代基的插入中间体,将其在单独的手性路易斯酸催化的条件下进行重排反应的研究。通过原位红外来检测中间体的消耗,得到不同取代基底物的线性自由能关系。我们拟合得到了一条斜率为负的直线,这表明手性路易斯酸加速的[1,3]-重排过程中涉及到离子对机理。同时由于C3位手性存在一定程度的消旋化,我们推测手性Lewis酸催化剂与阴离子有着较强的相互作用,迁移物种可能从原来的溶剂笼中释放出来,而笼外基团的立体构型则无法保持。

总结与展望
通过条件优化,我们实现了双金属铑/手性双氮氧-In(OTf)3接力催化的三氮唑与苄醇类化合物的串联插入/不对称[1,3]-重排反应。在最优催化条件下,我们对底物三氮唑及醇类化合物进行了普适性考察,高效合成了各种基团取代的α-氨基酮。该催化体系下底物广谱性较好,各种取代的三氮唑以及苄醇类底物在最优条件下都能取得不错的结果,最优结果高达97%的收率和96% ee的对映选择性。通过产物单晶以及动力学实验,我们验证了反应离子型机理的可行性。利用双金属催化体系在更多不对称串联反应上的应用正在探索中


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