分子编辑，包括外围编辑（peripheral editing）和骨架编辑（skeleton editing），是一种基于母体分子的原子层级修饰，它可以通过后期的简单转化对药物分子进行改造，从而迅速完成有价值分子的合成（图1A）。在过去5年，涉及单原子“插入”、“删除”和“替换”的骨架编辑吸引了合成化学家和药物化学家的高度关注。其中，使用阳离子卡拜等价物对吲哚进行单碳原子插入是实现吲哚转换为喹啉的有效方法（图1B）。

遵义医科大学药学院/贵州省化学药物创制全省重点实验室韩文勇、陈永正团队长期从事含氟砌块的设计与合成应用以及相关药物化学研究。基于前期对三氟甲基卡拜及其阳离子等价体的研究，最近该团队利用自主研发的α-重氮三氟甲基锍盐作为阳离子卡拜前体，成功实现了吲哚骨架的单原子编辑，通过[2+1]环加成/分子内重排串联反应高效构建了3-三氟甲基喹啉类化合物。该过程涉及了三氟甲基铑-类卡拜（CF₃C⁺=Rh）作为三氟甲基阳离子卡拜（CF₃C⁺:）等价物对吲哚C2(sp²)–C3(sp²)键的单碳原子插入过程（图1C）。

在建立最佳反应条件之后，作者对底物的普适性进行的考察（图2）。研究表明，带有各种给电子基团以及吸电子基团的吲哚可以很好地兼容该反应体系，以高达88%的分离收率得到3-三氟甲基喹啉类化合物(3a-3az)。并且当使用5,6'-双吲哚1az为底物时，双重吲哚-喹啉骨架转化仍能顺利进行。为简化反应操作，作者采用Schlenk技术（条件B）替代手套箱操作（条件A）进行上述底物的反应。反应虽能顺利进行，但大多数反应的收率有所降低。

随后，利用发展的合成技术，可以快速完成萘普生、伊索克酸、吲哚美辛、维生素E、布洛芬和雌酚酮等药物分子，以及Raputimonoindole B和Verticillatine B天然产物的后期骨架编辑，并可以快速完成阿达帕林类似物的制备。同时，放大合成和衍生实验进一步展现了该方法学的实用性（图3）。

最后，DFT理论计算表明铑-卡拜中间体C可能通过能垒更低的路径（TS2, 9.3 kcal mol^-1 vs TS3, 17.4 kcal mol^-1）亲电进攻吲哚1a的富电子C3位，形成中间体D。随后，D经E_endo、TS4_endo和F中间体转化为产物3a（图4）。

总之，该研究利用α-重氮三氟甲基锍盐作为阳离子卡拜前体，成功实现了吲哚骨架的单原子编辑，经过[2+1]环加成/分子内重排串联反应构建了3-三氟甲基喹啉类化合物。该方法具有良好的底物耐受性，能够应用于药物和天然产物衍生物的骨架重排，为吲哚到喹啉的骨架编辑提供了一种新的途径。

Indole-Quinoline Transmutation Enabled by a Formal Rhodium Carbynoid

Lu-Jie Liu, Meng-Yang Tian, Zhi-Yu Lang, Yong-Li Wang, Chun-Yang He, Yong-Zheng Chen, Wen-Yong Han

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202501966