基于核酸适体的溶酶体靶向蛋白降解技术被广泛应用于细胞膜蛋白的高效降解。然而，当前设计仍受限于（i）与靶蛋白非共价相互作用而导致的脱靶效应；以及（ii）需要细胞膜特异性的溶酶体靶向受体辅助等问题的困扰。

针对上述挑战，南京大学张晶晶和湖南大学吴振坤合作报道了一种化学工程共价核酸适体嵌合体（CApTEC）用于膜蛋白自噬降解，并成功降解细胞膜转铁蛋白受体TfR1和核仁素NCL等靶标。该策略依赖于在核酸适体的特定骨架位点上修饰磺酰氟基团以实现与靶蛋白的共价交联；同时在核酸适体末端修饰LC3蛋白的小分子配体以劫持自噬-溶酶体途径来实现蛋白质靶向降解。CApTECs显示了显著增强的核酸结构稳定性和靶标停留时间。此外与非共价核酸适体嵌合体设计相比，CApTECs被证明能够明显增加对膜蛋白的降解效率并延长有效降解时间。

作者首先对核酸适体与靶蛋白的交联能力进行了验证。作者发现核酸适体可以与目标蛋白实现高效共价交联，并展现出良好的特异性。随后作者在多个肿瘤细胞系中对CApTEC的降解性能进行了探究。作者发现CApTEC的降解效果显著优于非共价核酸适体嵌合体且有效延长了降解时间。降解机制研究表明CApTEC_TfR1能够诱导靶蛋白与LC3蛋白邻近，然后通过自噬-溶酶体途径对细胞膜蛋白高效降解。

作者进一步评估CApTEC_TfR1对HeLa细胞增殖的抑制作用，并证明CApTEC_TfR1和5-FU联用显示出更强的肿瘤细胞杀伤效果。在小鼠实验中，作者证明CApTEC_TfR1和5-FU联合治疗可有效抑制肿瘤生长。该设计为构建基于共价核酸适体的蛋白降解技术提供了新思路。

Engineering Covalent Aptamer Chimeras for Enhanced Autophagic Degradation of Membrane Proteins

Yang Shi, Yangfang Yun, Rong Wang, Zheng Liu, Zhenkun Wu, Yu Xiang, Jingjing Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202425123