高效、多样性制备创新结构的化学分子对于药物研发具有重要意义。具有三维结构的饱和双环烷烃由于具有良好的水溶性以及更丰富的空间结构，被认为是新一代的苯环生物等排体，在药物化学中展现出广泛的应用潜力。

然而，对于某些依赖芳香环π-π堆叠作用的药物，如果将其芳香环替换为三维结构，可能会导致药物活性的丧失。因此，设计并合成2D/3D融合环系统成为一种可能的策略，它能够将芳香环与双环烷烃结构的独特理化性质有机结合。在保留芳环的基础上，合理引入三维桥连双环结构，为药物研发提供了一种兼具功能性和多样性的分子框架，开拓了药物设计的新化学空间。

近日，西安交通大学李鹏飞教授和石河子大学徐亮教授合作，提出了一种基于硼基自由基催化的[2σ+2π]环加成反应与路易斯酸催化选择性重排反应相结合的新合成策略，成功制备了多达六种具有2D/3D融合环特征的分子骨架。

在最优条件下，作者首先对邻亚甲基醌（o-QMs）和对亚甲基醌（p-QMs）与双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的环加成反应适用范围进行了考察。结果表明，该反应对多种官能团（包括烯烃和杂环）均表现出良好的耐受性，并且具有优异的区域选择性和非对映选择性。

作者使用Sc(OTf)₃和BF₃·OEt₂分别处理这些螺[2.1.1]双环己烷后发现可以选择性的得到4种不同骨架结构，包括两种氧杂[4.1.1]双环辛烷、含有内酯环[3.1.1]双环庚烷以及芳基融合[3.1.1]双环庚烷。

总之，在该工作中，李鹏飞教授团队发展了一种通过硼基自由基催化的邻亚甲基醌或对亚甲基醌与双环[1.1.0]丁烷的环加成反应，并结合选择性路易斯酸催化的重排反应，构建出一种多样性合成方法，可高效制备六种具有双环[n.1.1]桥连结构的2D/3D多环化合物。该工作为快速合成多样性多环结构及相关的生物活性分子提供了新思路。

Diverse Synthesis of Arene-Fused [n.1.1]-Bridged Molecules via Catalytic Cycloaddition and Rearrangement Reactions

Tao Yu, Xue Zhao, Zaicheng Nie, Lulu Qin, Dr. Zhengwei Ding, Prof. Dr Liang Xu, Prof. Dr. Pengfei Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202420831