分享一篇发表在Nature Chemistry上的文章，题目为“Degradation of G-quadruplex-binding proteins in chromatin using G4-ligand-based proteolysis-targeting chimeras”，通讯作者是来自剑桥大学的Shankar Balasubramanian教授，是Illumina/Solexa测序技术的发明者。

G-四联体（G4）是染色质开放区域形成的非经典四链核酸结构，在癌症中高度富集，许多转录因子、染色质重塑因子可识别或调控G4，但天然染色质环境中选择性靶向这些蛋白极具挑战。本文作者通过基于小分子G4配体吡咯他汀（PDS）设计双功能G4L-PROTACs，其一端结合天然G4结构，另一端招募E3泛素连接酶（如CRBN、VHL），通过拉近E3与G4邻近蛋白的距离，诱导靶蛋白泛素化及蛋白酶体降解。

首先作者先合成了一系列G4L-PROTACs，优化了linker长度和E3配体部分。然后作者进行了降解机制的研究，首先证明G4L-PROTACs在各种细胞中剂量依赖性地降解G4结合蛋白如SMARCA4，然后证明该降解依赖于蛋白酶体以及泛素化，并且主要集中在与G4结合的蛋白，而非导致全局性的蛋白降解。

作者进而通过蛋白质组学对蛋白质降解进行无偏、全局性分析，多个已知的 G4 相互作用蛋白被不同的 G4L-PROTAC 反复降解，并且作者从中验证了两个全新靶点即SOX2、SNRNP70。

最终作者还验证了G4L-PROTACs 对肿瘤细胞系的抗增殖效果，证明了G4L-PROTACs相对于G4配体而言，能够诱导更强G2/M期阻滞和DNA损伤。

总的来说，本文实现了染色质原位G4结合蛋白的选择性降解，并通过蛋白质组学验证了已知靶点，发现并验证了未知G4结合蛋白，最后证明G4L-PROTAC具有明显的抗增殖活性。

本文作者：YDP

责任编辑：LCX

DOI：10.1038/s41557-026-02111-y

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-026-02111-y