如果说传统小分子药物是"封锁"靶蛋白，那么PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）则是彻底"删除"靶蛋白。这一技术范式的颠覆性在于：它不需要占据靶蛋白的活性位点，只需"接触"靶蛋白并将其递交给细胞自身的蛋白降解机器（泛素-蛋白酶体系统，UPS）。

2026年，PROTAC已有超过20个分子进入临床试验阶段，BRD4、AR、ER、BTK等靶点的降解剂展现出传统抑制剂无法实现的持续深度响应。

一、PROTAC的"双手"设计

一个PROTAC分子包含三个模块：

[靶蛋白配体] — [Linker连接子] — [E3连接酶配体]

• 靶蛋白配体：与目标蛋白（如BRD4、KRAS、EGFR）结合，不必占据活性口袋，可选择任何可结合界面

• E3连接酶配体：招募E3泛素连接酶（常用CRBN、VHL、MDM2）至附近

• Linker：控制两端配体的空间取向，影响三元复合物（靶蛋白-PROTAC-E3酶）形成效率

三元复合物一旦形成，E3酶催化靶蛋白多聚泛素化 → 蛋白酶体26S识别并降解靶蛋白。PROTAC本身不被消耗，催化性地循环利用（类似酶的作用），效率远高于抑制剂的1:1占位模式。

二、与传统抑制剂的关键差异

三、PROTAC研发所需的定制化学品

PROTAC药物研发是高度化学密集型工作，研究团队在以下环节持续需要小批量定制合成：

3.1 靶蛋白配体改造

对已知配体（如JQ1用于BRD4、ARV110类似物用于AR）引入活化基团：

• 引入活泼氨基或羧基，用于与Linker缩合

• 引入叠氮/炔基，用于CuAAC或SPAAC连接

3.2 E3连接酶配体

常用E3配体需要多步有机合成：

• 泊马度胺（Pomalidomide）衍生物（CRBN结合）

• VH032、VHL-1（VHL结合）

• Nutlin-3衍生物（MDM2结合）

这些配体结构独特，需要专业合成，批量小（10mg~500mg），纯度要求高（≥95%）。

3.3 Linker模块

PROTAC的Linker通常为PEG链（28单元）或烷基链，两端携带不同活化基团（NHS酯、炔、叠氮、胺、酸）。Linker长度和刚柔性对三元复合物的形成有显著影响，研究中通常需同时合成 **510种不同Linker** 进行结构-活性关系（SAR）研究。

四、生物素标记PROTAC：靶点确认与机制研究

在PROTAC的机制研究阶段，生物素修饰版本（Biotin-PROTAC）是不可缺少的研究工具：

1. 亲和素Pull-down：验证PROTAC与靶蛋白的实际结合

2. 竞争实验：确认PROTAC的细胞靶点特异性

3. E3酶招募验证：通过co-IP确认三元复合物形成

纳孚生物可以提供 PROTAC靶蛋白配体或整体PROTAC分子的生物素标记版本定制合成，结合Pull-down实验设计提供技术支持。

五、纳孚生物PROTAC相关定制合成服务

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