OmecamtivMecarbil公斤级制备工艺

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这里介绍Omecamtiv Mecarbil的公斤级合成工艺。

该化合物的构建主要在于脲的构建,通过逆合成分析,采用的是胺2和异氰酸酯3或胺基甲酸苯酯4进行缩合制备。

  

床前期API的供应主要采用shcheme2的合成方法。但是该方法存在一些明显的缺点不利于进一步放大:

1. 第一步原料7比较昂贵

2. 第一步需要当量的镍催化剂

3. 第一步温度高达200°C

4. 第一步反应时间长,需要数天

5. 第二步还原胺化有过度还原以及多烷基化杂质生成,需要繁琐的成盐和游离过程除去杂质。

6. 中间体异氰酸酯3无法长期使用,因为它是一种不稳定的油。并且在储存的过程中会变质,生成二聚或者三聚杂质。

7. 因为异氰酸酯具有致突变性,需要增加一道在醇溶剂中进行重结晶步骤来完全除去异氰酸酯。

8. 通过该结晶最终得到的产品呈细针状,结块成团,非常难过滤,耗时长,并且干燥也要很长时间。

鉴于这些缺点,需要更加robust的工艺来进一步提供API。

 

首先是2的合成上需要改进。

换成了scheme 3的溴代+取代的方式。

其中溴代有2取代杂质生成,但是后续只有单取代12可以和5反应,成盐可以除去杂质13,以63%收率99%纯度得到化合物14.  虽然纯度合格,但是收率偏低,浪费了不少物料。最终通过加入还原剂HPO(OEt)2的方法,将二溴化合物13还原成目标化合物12,总收率提高到81%,LC纯度达到99%。


紧接着是硝基还原步骤,中间有较多的过渡态,如果还原不彻底,会有较多中间态杂质。需要进行仔细控制,才能保证工艺进行地比较顺利。从MeOH/H2O中进行重结晶比较有挑战性,需要使用浓盐水作为反相溶剂,才能保证较高的回收率,然后再通过淋洗除去NaCl。

通过在线红外监测,可以发现中间有明显的羟胺生成:

还原过程中,温度不宜过高,否则有脱苄杂质生成,一般控制温度在25°C以下。

  最终在工厂放大工艺如下:经过了部分调整,先进性游离再还原

由于异氰酸酯不稳定,改用其他策略,通过与胺基甲酸酯进行缩合,进行条件筛选,最终确定使用苯酯效果最好。

最终整体工艺:生产了248kg


文中还有不少重结晶细节,感兴趣的同学可以细细看下原文

原始文献:OPRD 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00200


总结:

1. 反应的过程中,如果有大量的物料损失,应考虑一些技巧进行物料回收,达到高收率。这个是合成上的策略,不要以为工艺上可以除去,任由物料损失。基本上大小杂质通过合理的化学控制,都是可以明显提高收率的,要注意去开发方法来提高收率。

2. 脲的合成策略。异氰酸酯如果不稳定,可以使用氨基甲酸苯酯进行缩合



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目前评论:2

    • typeextem 2021年05月09日 09时17分 [value:no/]层

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