- A+
这里介绍Omecamtiv Mecarbil的公斤级合成工艺。
该化合物的构建主要在于脲的构建，通过逆合成分析，采用的是胺2和异氰酸酯3或胺基甲酸苯酯4进行缩合制备。
床前期API的供应主要采用shcheme2的合成方法。但是该方法存在一些明显的缺点不利于进一步放大：
1. 第一步原料7比较昂贵
2. 第一步需要当量的镍催化剂
3. 第一步温度高达200°C
4. 第一步反应时间长，需要数天
5. 第二步还原胺化有过度还原以及多烷基化杂质生成，需要繁琐的成盐和游离过程除去杂质。
6. 中间体异氰酸酯3无法长期使用，因为它是一种不稳定的油。并且在储存的过程中会变质，生成二聚或者三聚杂质。
7. 因为异氰酸酯具有致突变性，需要增加一道在醇溶剂中进行重结晶步骤来完全除去异氰酸酯。
8. 通过该结晶最终得到的产品呈细针状，结块成团，非常难过滤，耗时长，并且干燥也要很长时间。
鉴于这些缺点，需要更加robust的工艺来进一步提供API。
首先是2的合成上需要改进。
换成了scheme 3的溴代+取代的方式。
其中溴代有2取代杂质生成，但是后续只有单取代12可以和5反应，成盐可以除去杂质13，以63%收率99%纯度得到化合物14. 虽然纯度合格，但是收率偏低，浪费了不少物料。最终通过加入还原剂HPO(OEt)2的方法，将二溴化合物13还原成目标化合物12，总收率提高到81%，LC纯度达到99%。
紧接着是硝基还原步骤，中间有较多的过渡态，如果还原不彻底，会有较多中间态杂质。需要进行仔细控制，才能保证工艺进行地比较顺利。从MeOH/H2O中进行重结晶比较有挑战性，需要使用浓盐水作为反相溶剂，才能保证较高的回收率，然后再通过淋洗除去NaCl。
通过在线红外监测，可以发现中间有明显的羟胺生成:
还原过程中，温度不宜过高，否则有脱苄杂质生成，一般控制温度在25°C以下。
最终在工厂放大工艺如下：经过了部分调整，先进性游离再还原
由于异氰酸酯不稳定，改用其他策略，通过与胺基甲酸酯进行缩合，进行条件筛选，最终确定使用苯酯效果最好。
最终整体工艺：生产了248kg
文中还有不少重结晶细节，感兴趣的同学可以细细看下原文
原始文献：OPRD 2019 APSP
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00200
总结：
1. 反应的过程中，如果有大量的物料损失，应考虑一些技巧进行物料回收，达到高收率。这个是合成上的策略，不要以为工艺上可以除去，任由物料损失。基本上大小杂质通过合理的化学控制，都是可以明显提高收率的，要注意去开发方法来提高收率。
2. 脲的合成策略。异氰酸酯如果不稳定，可以使用氨基甲酸苯酯进行缩合
why is levitra so expensive[/url]
You actually make it seem so easy with your presentation but I
find this topic to be really something which I think I would never understand.
It seems too complex and extremely broad for me.
I'm looking forward for your next post, I'll try to get the hang of it!
Also visit my webpage generic cialis 5mg
Thank you for the good writeup. It if truth bee told waas a lleisure account it.
Loook complex to mpre introduced agreeale from you!
However, hoow can we keep iin touch?
myblog post - Ngan
What's up, just wanted to tell you, I enjoyed thiss blog post.
It waas helpful. Keep oon posting!
Feel fre to surf tto myy page American Classic