JACS:耶鲁大学Newhouse课题组完成Principinol D的汇聚式全合成

  • A+

木藜芦烷类二萜化合物是结构新颖的碳酸酐酶和磷酸酶的变构抑制剂,可以潜在地治疗从神经功能障碍到癌症等许多不同领域的疾病。木藜芦烷属于贝壳杉烷重排变体(贝壳杉烷经6,6-A/B环重排成5,7-环体系形成四环二萜木藜芦烷),其中还包括赤霉烷和6,7-seco-贝壳杉烷(Figure 1A)。1962年,Ireland课题组完成了(±)-贝壳杉烷的首次全合成;近年来,多个课题组通过各种合成策略完成了一些该类天然产物的全合成,但仍有大量已报道的贝壳杉烷类二萜天然产物有待合成。近日,耶鲁大学Timothy R. Newhouse课题组通过汇聚式合成策略完成了Principinol D的首次全合成,该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b03751)。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

Principinol D的逆合成分析Figure 1B):

与其他木藜芦烷类二萜类似,principinol具有高度氧化的四环骨架,包括双环[3.2.1]辛烷环体系。其中,principinol D1)的四个手性中心紧邻最左边的五元环,在空间上与双环[3.2.1]辛烷的五个手性中心远离。作者设计了一种汇聚式合成策略,其中两个片段连接组装母核骨架并同时引入两组手性中心。作者通过环戊基片段(4)和双环[3.2.1]辛烷片段(3)的1,2-加成以及SmI2介导的还原环化进行片段连接。在双环外式烯烃邻位C-C键处切断,后续通过Ni催化的α-乙烯基化连接,这样得到的六元环结构可以通过环己烯酮的邻位双官能团化得到,而中间体4可以由已知物5通过二噻烷加成、MOM保护和二噻烷脱保护得到。

 

双环[3.2.1]辛烷片段3的合成Scheme 1):

作者以环己烯酮为起始原料,与乙烯基溴化镁Mander试剂反应进行邻位双官能团化,然后与2,3-二溴丙烯进行烯丙基化。随后,作者通过筛选还原剂发现,Zn(TMP)2/LiBH3NMe2可以选择性还原酯基而不影响酮羰基,还原产生的酮醇8TBS保护得到乙烯基化前体9。为了实现从卤化物9向双环10的转化,作者研究了各种α-乙烯化底物和条件,发现类似的β-酮酯由于构象因素影响并非乙烯基化反应的适用底物。最终,作者使用NiCl2(PCy3)2作为预催化剂和LiHMDS作为碱实现了乙烯基化。对于酮10的不对称还原,作者广泛筛选了各种还原剂,最终发现在HMPAPhSHH2O存在下,用SmI2可以优异的收率(95%>20:1 dr)得到预期产物,并且该条件也适用于其他天然产物中1,3-二酮的还原。接下来,作者在C6H6/MeCN/CH2Cl24:1:1)溶剂条件下进行Appel反应,该反应选择性地将伯醇转化为烷基碘,再通过MOM保护仲醇得到双环片段3


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

为了连接这两个片段,作者用外消旋双环[3.2.1]辛烷3与环戊基醛4er=93:7)反应,得到可分离的非对映异构体混合物5:5:1:1, dr),其中预期产物收率为26%,经MOM保护得到12后,将烯丙基硅醚转化为烯酮,再将末端双键选择性断裂氧化得到烯醛13。经过广泛的条件优化,作者发现在H2O存在下,用SmI2处理烯醛13可以得到四环2,其为单一非对映异构体,通过NOESY NMR测定其结构和立体化学,并通过单晶X-射线衍射确定了其绝对构型。

 

在完成碳环母核2的组装后,作者还面临以下挑战:在C3位引入仲醇、C10位引入烯烃以及C16位引入叔醇。首先,作者用吡啶弱化的Dess-Martin氧化将2转化为中间体14。随后,作者在五元环酮存在下尝试了对七元环酮进行选择性烯化,并发现常规烯化条件(如WittigTebbePetasisNysted等)均未能构建出预期的环外烯烃。最终,作者用Me3SiCH2Li处理14可以得到Peterson加成物15。因此,三个位点(C3C10C16)的反应得以区分。

 

环戊基酮15的环外双键经Mukaiyama水合在C16位引入叔羟基,再经LiEt3BH还原C3位引入仲羟基。然后,在加热条件下,Peterson加成物发生热消除释放出C10亚甲基。最后,在酸性条件下脱除所有MOM保护基得到principinol D1),其核磁数据与报道的一致。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

结语:

Timothy R. Newhouse课题组通过19步完成了principinol D1)的首次全合成。其合成特征在于:采用汇聚式片段偶联策略和SmI2介导的还原环化构建木藜芦烷的七元环结构;通过报道的α-乙烯化条件以及SmI2介导的双环酮不对称还原构建双环[3.2.1]辛烷。作者开发的合成途径便于获得各种principinol D衍生物,为进一步开展生物学研究奠定物质基础。



weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0