on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">鉴于C-H键的普遍性质和手性在有机分子中的重要性，未活化C-H键的对映选择性功能化对新的催化转化的发展具有重要意义。在过去的十年里，尽管手性过渡金属催化在这一新兴领域取得了显著的进展，但未活化的C(sp3)−H键的对映选择性功能化仍处于起步阶段。在各种C-H功能化方法中，脂肪族C-H键的硅烷化已成为将C(sp3)-H键转化为C(sp3)-Si键的有力工具，这是特别有价值的，因为有机硅化合物在材料科学、农业科学和药物化学中有着广泛的应用。该过程通常是通过将Si−H键氧化添加到金属中心，将金属原子传递到近端C-H键位点，从而允许选择性C-H键活化。The Hartwig group在这一领域做出了领先的努力，并成功地开发了两种对映选择性过程，用于未活化的C(sp3)-H键的硅化反应，从而建立了手性碳立体中心(Scheme 1a)。然而，Takai和他的同事只报告了实现对硅立体中心的不对称硅基C(sp3)-H化例子，产生了一种中等产率的特定螺硅酸吲哚化合物，具有40%的ee值(Scheme 1a)。因此，设计和开发通用的脂肪族C–H键的对映选择性硅基化的有效策略非常必要。
尽管已经合成了许多有机硅化合物，它显示出有价值的特性，导致了它们在合成化学、材料科学和制药中的广泛应用。但是在对映体化合物中产生硅立体中心的探索较少。历史上，在不对称催化中利用硅的手性是最有趣和最具挑战性的任务之一。传统上，试剂或底物控制的转变被报道用于制备具有硅中心的手性硅烷，但无一例外，对映选择性通常不易控制。在过去的十年里，研究工作一直致力于手性过渡金属催化剂的设计和开发，这些催化剂已经提供了一些去对称化方法，将原手性二氢硅烷或四取代有机硅转化为硅中心手性硅烷。对新型硅中心硅烷的需求不断增加，继续推动了合成这些化合物的具有高对映选择性的实用不对称催化方法的发展。作为开发催化对映选择性C-H键功能化的新模式以及构建硅形成中心的总体目标的一部分，作者设想是否可以开发一种策略来直接对映选择性硅化反应较少的脂肪族C-H键，从而获得一种新类型的硅中心硅烷。作者合理地认为，适当的手性过渡金属催化剂与合适的二氢硅烷底物的反应将引发对映选择性分子内C(sp3)-H硅化反应，以提供相应的不对称一氢硅烷。为了避免新形成的一氢硅烷在高活性过渡金属存在下的可行分解或外消旋，可以在体系中使用适当的反应物质立即捕获一氢硅烷，并提供不对称的四取代硅中心立体硅烷(Scheme 1b)。这一策略成功的关键是在一锅过程中对反应序列的精确控制，这可能是相当具有挑战性的，因为在过渡金属催化条件下，二氢硅烷通常比一氢硅烷更具反应性。以前，大多数分子内硅化与系链硅烷是使用一氢硅烷(-SiH)，而不是二氢硅烷(-SiH2)。在此，南方科技大学化学系的何川课题组从简单的二氢硅烷和烯烃出发，首次实现了铑催化的串联不对称烷基碳氢硅化/烯烃硅氢化反应，高效、高对映选择性实现了全取代硅中心手性二氢苯并噻咯类衍生物的构建 (Scheme 1c)。
实验结果与讨论：
作者开始研究未活化的C(sp3)-H键的对映选择性硅化反应，使用二氢硅烷1a，它可能通过六元金属环中间体进行C(sp3)-H键的活化，以苯乙烯2a为反应伙伴，以[Rh(cod)Cl]2为催化剂，以二膦为手性配体，在100℃甲苯中进行反应。在此条件下，以BINAP(L1和L2)、Segphos(L3和L4)和Meobiphep(L5)衍生物为手性配体，在1小时内发生反应，以61%-72%的收率和3%-33%的ee生成环化二氢苯并噻咯3a主要产物 (Table 1, entries 1-5)。这些结果表明，这种对映选择性脂肪族C-H硅化/烯烃插入是可行的，以构建四取代硅-立体硅烷，尽管ee低。没有烯烃的情况，Rh催化下只能观察到相应的C-H硅烷产物，大部分起始材料二氢硅烷1a在反应中被分解。手性二膦配体的进一步研究表明，Josiphos型配体对产率和ee均有显著的提高，特别是L7-L9，结果分别为76%-78%和83%-85%ee(Table 1, entries 6-11)。对其他常见溶剂的研究表明，在L7存在下，DCE（1，2-二氯乙烷）的使用使ee增加到92%，而二氧六环和正己烷的ee与甲苯相似(Table 1, entries 12-14)。其他Rh(I)催化剂如[Rh(cod)OH]2和[Rh(nbd)Cl]2对反应的影响较小(entries 15-16)。
在确定了优化条件后，我们接下来评估了这一转变的范围，以建立四取代硅化合物的合成方法(Table 2)。首先，二氢硅烷底物的芳香环（紫色）具有不同的官能团，包括吸电子氟氯(3c)基团和电子供体甲氧基(3d)，以及萘基(3e)基团。所有这些都与苯乙烯反应顺利，以中等至良好的产率提供了所需的不对称四取代二氢苯并噻咯(42–74%)具有高ee值90-97％ee。然后，在标准条件下研究了二氢硅烷的季碳中心部分(橙色)。将两个甲基取代成含有乙基(3f)、环丙基(3g)、环己基(3h)和保护羟基(3i)基团的各种烷基链，以及芳香族9-(3j)基团，在不丧失对映体选择性的情况下，也产生了相应的二氢苯并噻咯。此外，在良好的对映控制(3K)下，仅将甲基中的一个转变为苯基，得到了1.3：1的非对映异构体。其次，对二氢硅烷底物上的第三取代基（绿色）进行了测试。我们发现了各种各样，含有氨基(3L)、三甲基硅基(3m)、萘基(3n)基团、杂环(包括苯并呋喃(3o)、吲哚(3p)、噻吩(3q)和苄基(3r)的功能化芳香环耐受性良好。最后，对于烯烃（蓝色）的范围，我们发现广泛的苯乙烯衍生物显示各种功能取代基，例如2-氟(3s)， 三氟甲基(3t)、4-甲氧基(3u)、4-氟(3v)、4-氯(3w)， 保护羟基(3x)、4-Bpin(3y)和吡啶基团(3z)都是有能力的底物，提供了所需的高度功能化的二氢苯并噻咯，产率高，对映选择性好。其他类型的烯烃，包括乙烯基醚(3aa)、乙烯基硅烷(3ab和3ac)、乙烯基(3ad)和乙烯基硼烷酯(3ae)也在转化中发挥了良好的作用，提供了适合于下游改性不同取代模式的易于操作的官能团。
为了进一步证明这种对映选择性脂肪族C-H硅化/烯烃插入过程的多样性和实用性，我们进一步研究了利用几种生物活性分子、药物和材料积木的核心结构进行的反应(Table 3)。作者发现相应的含d-呋喃苷(3af)、二乙酮果糖(3ag)、（-）-薄荷醇(3ah)、脱氢胆固醇(3ai)、b-雌二醇(3aj)、皮塔伐他汀片段(3ak)或液晶构建块(3al)衍生物的硅立体生成二苯并噻咯产品，无论现有的官能团和复杂的分子结构如何，都能获得良好的产率，具有良好的立体选择性。
最后，考虑到这种转变表现出了显著的选择性，作者有兴趣阐明反应途径和鉴定反应中间体。 通常，在金属催化条件下，烯烃与二氢硅烷的直接氢硅化是可行的，作者也确实观察到了反应中的少量氢硅化产物4a。我们设想烯烃与二氢硅烷的直接氢硅化可能是第一步，生成的一氢硅烷4a可以合理地经历C-H活化/硅化，从而提供最终产物3a。鉴于此，对几个对照实验进行了研究(Scheme 2)。首先，在标准反应条件下，无论是否有苯乙烯生成了一氢硅烷4a (Scheme 2a)，在这两种情况下，不能获得c−h硅基化产物3a。起始材料4a的定量回收表明4a不是反应中的中间体。其次，在优化条件下，仅在没有烯烃伙伴的情况下，从二氢硅烷1r(方案2b)获得了分子内C-H硅化/环化产物15%产率，尽管产量低，但79％ee(Table 2, 80% ee)表明立体决定步骤是C-H活化/硅化过程。为了更进一步说明反应可能经过关环的硅一氢5r这一中间体过程，作者进行了图3c和3d的实验。这些实验结果证明了碳氢硅化环化硅一氢产物是反应的关键中间体，硅中心手性的控制是由第一步碳氢硅基化诱导的。
结论：
总之，作者开发了一种从简单的二氢硅烷和烯烃出发，首次实现了铑催化的串联不对称烷基碳氢硅化/烯烃硅氢化反应，高效、高对映选择性实现了全取代硅中心手性二氢苯并噻咯类衍生物的构建。广泛的二氢硅和烯烃显示不同的官能团与这一过程是兼容的，使获得各种高度功能化的二氢苯并噻咯具有良好的产率和对映选择性。作者相信，这种对映选择性C(sp3)-H硅化的操作简单性和有效性以及显示功能多样性的不对称四取代硅烷的广泛范围将在合成化学、药物化学和材料科学中得到广泛应用。
DOI: 10.1002/anie.202009912
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