今天分享一篇发表在Angewandte上的文章，题目是“Reactions of 2-Aryl-1,3-Dithianes and [1.1.1]Propellane”；文章的通讯作者是Patrick J.Walsh教授，他们的研究涉及{attr}3185{/attr}不对称合成、有机催化、钯/镍催化的交叉偶联反应、杂双金属镧配合物等有机金属金属材料。他们对一些新的和不寻常的反应活性的机理研究很感兴趣。最近发表的文章是关于新型钯/镍催化的C-C / C-S / C-N键形成的交叉偶联反应；对映体和非对映体选择性C-C和C-S键形成催化剂的研究进展。

双环[1.1.1]戊烷(BCPs)作为芳香环的生物异构体，近年来受到合成和药物化学家的关注。在过去的十年中，药物化学家已经证明了BCPs在优化药物性能方面有巨大的潜力，例如在BMS’s BCP-BMS-708163、BCP-resveratrol和BCP-darapladib中。这些BCP类似物在不影响药效的情况下显示出更好的药理特性。尽管药物化学学界对此非常感兴趣，但将BCPs纳入生物活性分子中发现的多种结构类别仍是一个未解决的挑战。链释放功能化是制备包括BCPs在内的新型有机化合物的一种很有前途的方法。已有许多关于BCP单官能化和非对称1,3-二官能化BCP衍生物的研究报告，填补了苯胺、双环芳烃、氟芳烃和a-芳基酮等BCP类似物的合成空白。在这些披露之前，所有这些都是在过去5年报道的，没有可靠的方法来获取这些支架的BCP类似物，这反映了BCP合成在药物化学中的重要性。沿着这些思路，他们注意到在合成BCP酮类化合物的文献中存在一个重大空白:正如Wiberg报道的，在腈类化合物中添加1-锂- bcps，生成的二芳基酮类似物的范围极其有限，且产量适中(方案1a)。Wibergs的开创性研究也描述了在[1.1.1]螺旋桨烷中添加酰基自由基，但该方法的化学选择性差，底物范围窄。尽管FDA批准的药物中含有大量的二芳基酮，如酮洛芬、非诺贝特(Tricor)、美苯达唑(Vermox)和托卡朋(Tasmar)(方案1b)，但目前还不知道这些靶点的BCP类似物的合成路线。为了解决这一关键缺口，他们打算开发一种通过2-芳基-1,3-二硫烷阴离子和[1.1.1]螺旋桨烷的反应活性合成BCP酮的方法。在这项工作中，他们揭示了一种合成含有BCP-的二硫代烷的通用方法，该方法在脱保护作用下，提供了获得具有丰富药用价值的二芳基酮的BCP类似物的途径。

他们以2-苯基-1,3-二硫烷(2a)为亲核试剂和[1.1.1]戊烷基为原料，研究了芳基二硫烷的戊烷基化反应。结果发现使用2.5倍的NaN(SiMe3)2和DME在80℃下进行戊烷基化反应(之前的研究已经证明该条件适合生成二硫基阴离子)，在16 h后以96% AY(实验收率)的速度生成BCP产品3a(Table 1, entry 1).

在优化条件的基础上，探讨了2-芳基-1,3-二硫烷亲核试剂的烷基化反应的范围(Table 2).均表现出较好的产率。

为了证明BCP二硫代烷的化学稳定性，他们研究了它们转化成新的含BCP- p的产品。二硫烷的脱保护作用在各种BCP二硫烷上都很好，使酮类产品的收率很高，而不需要对Bariks二硫烷脱保护程序进行大量的重新优化。(Scheme 2a)

此外，利用改进的 Katzenellenbogens操作，成功地将包括噻吩杂环在内的芳基二硫烷转化为BCP芳基二氟甲烷，收率较高。BCP二硫烷3e经二氟化反应顺利，15min内产率达83%，而杂环化合物5t和5u需要较长的反应时间(1h)才能产率较高的二氟化产物。（Scheme 2b）

另外，从其他硫醇中提取的1,3-二硫烷也成功地进行了酰基化反应。以巯基苯酚为原料制备了BCP产品3z。在CHCl3中，用8倍的m-CPBA在室温下水解二硫缩醛3z为酮4z，收率91%。在50℃条件下，4 倍的 m-CPBA经拜耳Villiger氧化，将酮4z进一步转化为酯6z，收率为96%。（Scheme 2c）

综上所述，他们公开了一种高效合成26种新型二硫烷BCPs的方法，该方法产率高。反应范围广，可扩展。这些产物可转化为相应的酮类化合物，即二芳基酮的潜在生物异构体。BCP二硫代烷也可转化为二氟BCPs和BCP酯。所有的产品都是新颖的，并填补了合成和药物化学文献的一个重大空白，提供了获得具有证明生物活性的药物基BCP类似物的途径。计算结果表明，这种催化酰化反应最可能通过双电子途径进行。

本文作者：JHB

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.201905531